Plasmavapaiden rasvahappojen profiili akuutin iskeemisen aivohalvauksen diagnostiikkatyökaluna

Iskeeminen aivohalvaus on kolmanneksi yleisin kuolinsyy ja johtava pitkäaikaisen työkyvyttömyyden syy Yhdysvalloissa. Välittömällä hoidolla voi olla suuri merkitys iskeemisen aivohalvauksen lopputuloksessa ja se voi auttaa parantamaan ennustetta monissa tapauksissa. Yksi välittömään hoitoon vaikuttavista tekijöistä on iskeemisen aivohalvauksen nopea ja tarkka diagnoosi.

Vaikka kuvantamistekniikat ovat edelleen ensisijainen diagnostinen instrumentaalinen työkalu, pitkälle kehitetyt kuvantamistutkimukset voivat hidastaa hallintapäätöksiä, eivätkä ne joskus ole käytettävissä. Lisäksi kuvantamistutkimuksissa ei useinkaan voida tehdä eroa olemassa olevien leesioiden ja akuuttien tai käynnissä olevien prosessien välillä. Siten lisädiagnostiikka- ja ennustetyökalut, kuten plasman biomarkkerit, ovat hyödyllisiä iskeemisen aivohalvauksen varhaisessa hoidossa. Tärkeää on, että ainoa FDA:n hyväksymä terapeuttinen hoito iskeemiseen aivohalvaukseen on tPA:n antaminen 3–4,5 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta. Siten ihanteellinen biomarkkeri iskeemiselle aivohalvaukselle olisi helposti havaittavissa tässä laskimonsisäisen trombolyysin ikkunassa.

Tähän mennessä suurin osa mahdollisista aivohalvauksen biomarkkereista on luonteeltaan peptidi/proteiini, eivätkä täytä tätä vaatimusta. Yksi syy on se, että hydrofiiliset substraatit, mukaan lukien peptidit ja proteiinit, eivät helposti läpäise veri-aivoestettä (BBB). Siten aivospesifisten peptidien/proteiinien määrä ei todennäköisesti lisäänty merkittävästi plasmassa akuuttien aivohalvaustilojen terapeuttisissa ikkunoissa, vaan ne lisääntyvät hitaasti BBB-eheyden menettämiseen liittyvän aivohalvauksen etenemisen aikana. Seurauksena on, että yleisimmin käytetyt aivospesifiset proteiinibiomarkkerit, mukaan lukien S100b ja neuronispesifinen enolaasi, eivät nouse plasmassa ennen 10-18 tuntia eivätkä korreloi infarktin tilavuuden kanssa ennen 24 tuntia vaurion jälkeen. Monilla muilla tutkituilla aivospesifisillä proteiineilla on samanlaisia ​​rajoituksia, kun taas proteiinit, kuten kopeptiini, joiden todetaan kohonneen akuuteissa aivohalvausolosuhteissa, ovat erittäin epäspesifisiä aivoille ja voivat toimia yleisempänä fysiologisen stressin merkkiaineena. Toinen lupaava lähestymistapa on veren geeniekspressioanalyysin hyödyntäminen akuutin iskeemisen aivohalvauksen etiologian tunnistamiseksi. RNA-ilmentymisen mittauksen ajoitus sekä RNA-ilmentymisen dynamiikka voivat kuitenkin lisätä rajoituksia tähän lähestymistapaan "ihanteellisen iskeemisen aivohalvauksen biomarkkerin" vaatimuksen täyttämiseksi.

Vaihtoehtoisesti lipidibiomarkkerit voivat voittaa nämä rajoitukset. Lipidit ovat hydrofobisia ja läpäisevät helposti BBB:n, niitä on runsaasti muodostaen noin 10 % aivojen märkäpainosta, niillä on aivospesifinen profiili ja muutokset aivojen lipideissä kehittyvät välittömästi iskeemisen vamman jälkeen. Äskettäin kohdistetun kvantifioinnin avulla aivospesifinen sfingolipidi tunnistettiin lupaavaksi biomarkkeriksi akuutille aivovauriolle, mikä osoittaa, että lipidibiomarkkereita voidaan käyttää aivohalvauksen diagnosoinnissa.

Tässä projektissa tutkijat ehdottavat uutta lähestymistapaa plasman vapaiden rasvahappojen profiloinnin käyttämiseksi iskeemisen aivohalvauksen biomarkkerina. Tämä uusi lähestymistapa perustuu hyvin dokumentoituihin aivojen lipidikoostumuksen ja aineenvaihdunnan ominaisuuksiin akuutissa iskemian olosuhteissa. Ensinnäkin aivoissa on ainutlaatuinen fosfolipidirasvahappokoostumus, joka eroaa plasmasta ja muista kudoksista, ja sen arakidoni-, dokosaheksaeeni- ja adreenihappopitoisuudet muodostavat jopa 20 % nisäkkään aivojen rasvahapoista. Nämä monityydyttymättömät rasvahapot esteröidään pääasiassa sn-2-asemassa fosfolipideissä ja niitä vapauttaa A2-perheen fosfolipaasi. Toiseksi lipidit muodostavat yli puolet ihmisen aivojen kuivapainosta, mikä tekee niistä toiseksi suurimman lipidejä sisältävän elimen kehossa rasvakudoksen jälkeen, mikä on merkittävä mahdollinen rasvahappojen lähde. Kolmanneksi, akuutin iskeemisen vaurion jälkeen aivojen fosfolipaasit (pääasiassa A2-perhe) aktivoituvat välittömästi, mikä johtaa monityydyttymättömien rasvahappojen nopeaan (minuuteissa) vapautumiseen sn-2-asemasta vapaassa muodossa olevista fosfolipideistä. Rasvahappojen hydrofobisuuden vuoksi ne läpäisevät helposti BBB:tä ja niiden odotetaan löytyvän plasmasta. Neljänneksi ravinnon rasvahapot kiertävät esteröidyssä muodossa, kun taas rasvakudoksesta vapautuvilla vapailla rasvahapoilla on erilainen rasvahappoprofiili, mikä tekee aivovapaista rasvahapoista erotettavissa muista plasman rasvahappopooleista.

Ainoa FDA:n hyväksymä hoito iskeemisille aivohalvauksille on kudosplasminogeeniaktivaattori (tPA, joka tunnetaan myös nimellä IV rtPA, joka annetaan käsivarren suonensisäisesti), annetaan 3–4,5 tunnin kuluessa aivohalvauksen alkamisesta. tPA toimii liuottamalla hyytymää ja parantamalla verenkiertoa siihen aivoosaan, joka on vailla verenkiertoa. Vaikka kuvantamistekniikat ovat edelleen ensisijainen diagnostinen instrumentaalinen työkalu, pitkälle kehitetyt kuvantamistutkimukset voivat hidastaa hallintapäätöksiä, eivätkä ne joskus ole käytettävissä. Lisäksi kuvantamistutkimuksissa ei useinkaan voida tehdä eroa olemassa olevien leesioiden ja akuuttien tai käynnissä olevien prosessien välillä. Siten lisädiagnostiikka- ja ennustetyökalut, kuten plasman biomarkkerit, ovat hyödyllisiä iskeemisen aivohalvauksen varhaisessa hoidossa.