Profilo degli acidi grassi liberi del plasma come strumento diagnostico per l'ictus ischemico acuto

L'ictus ischemico è la terza principale causa di morte e la principale causa di disabilità a lungo termine negli Stati Uniti. Il trattamento immediato può svolgere un ruolo importante nell'esito dell'ictus ischemico e può aiutare a migliorare la prognosi in molti casi. Uno dei fattori che determinano un trattamento immediato è una diagnosi rapida e accurata dell'ictus ischemico.

Sebbene le tecniche di imaging rimangano lo strumento strumentale diagnostico primario, gli studi di imaging avanzati possono rallentare le decisioni di gestione e talvolta non sono disponibili. Inoltre, gli studi di imaging spesso non sono in grado di discriminare tra lesioni preesistenti e processi acuti o in corso. Pertanto, ulteriori strumenti diagnostici e prognostici come i biomarcatori plasmatici saranno utili per la gestione precoce dell'ictus ischemico. È importante sottolineare che l'unico trattamento terapeutico approvato dalla FDA per l'ictus ischemico è la somministrazione di tPA entro 3-4,5 ore dall'insorgenza dell'ictus. Pertanto, il biomarcatore ideale per l'ictus ischemico sarebbe facilmente rilevabile all'interno di questa finestra per la trombolisi endovenosa.

Ad oggi, la maggior parte dei potenziali biomarcatori di ictus studiati sono di natura peptidica/proteica e non soddisfano questo requisito. Uno dei motivi è che i substrati idrofili, compresi i peptidi e le proteine, non attraversano facilmente la barriera emato-encefalica (BBB). Pertanto, è improbabile che i peptidi/proteine ​​specifici del cervello siano significativamente aumentati nel plasma all'interno delle finestre terapeutiche delle condizioni di ictus acuto, ma piuttosto saranno lentamente aumentati durante la progressione dell'ictus associato alla perdita di integrità BBB. Di conseguenza, i biomarcatori proteici specifici del cervello più comunemente utilizzati, tra cui S100b e l'enolasi specifica del neurone, non aumentano nel plasma prima di 10-18 ore e non sono correlati al volume dell'infarto prima di 24 ore dopo la lesione. Molte altre proteine ​​specifiche del cervello studiate hanno limitazioni simili, mentre le proteine ​​come la copeptina che si trovano elevate in condizioni di ictus acuto sono altamente non specifiche per il cervello e possono servire come marker più generale dello stress fisiologico. Un altro approccio promettente è l'utilizzo dell'analisi dell'espressione genica nel sangue per identificare l'eziologia dell'ictus ischemico acuto. Tuttavia, la tempistica della misurazione dell'espressione dell'RNA, così come la dinamica dell'espressione dell'RNA, possono aggiungere limiti a questo approccio per soddisfare il requisito "del biomarcatore ideale dell'ictus ischemico".

In alternativa, i biomarcatori lipidici possono superare queste limitazioni. I lipidi sono idrofobici e attraversano prontamente la BBB, sono molto abbondanti e rappresentano circa il 10% del peso umido del cervello, hanno un profilo specifico del cervello e le alterazioni dei lipidi cerebrali si sviluppano immediatamente dopo il danno ischemico. Recentemente, utilizzando una quantificazione mirata, uno sfingolipide specifico del cervello è stato identificato come un promettente biomarcatore per il danno cerebrale acuto, dimostrando la fattibilità dell'uso di biomarcatori lipidici per diagnosticare l'ictus.

Nell'attuale progetto, i ricercatori propongono un nuovo approccio per utilizzare la profilazione degli acidi grassi liberi nel plasma come biomarcatore per l'ictus ischemico. Questo nuovo approccio si basa su caratteristiche ben documentate della composizione lipidica cerebrale e del metabolismo in condizioni di ischemia acuta. In primo luogo, il cervello ha una firma unica della composizione degli acidi grassi fosfolipidici che è diversa dal plasma e da altri tessuti con una delle più alte concentrazioni di acido arachidonico, docosaesaenoico e adrenico, che costituiscono fino al 20% degli acidi grassi nel cervello dei mammiferi. Questi acidi grassi polinsaturi sono principalmente esterificati in posizione sn-2 sui fosfolipidi e sono rilasciati da una fosfolipasi della famiglia A2. In secondo luogo, i lipidi costituiscono più della metà del peso secco nel cervello umano, rendendolo il secondo più grande organo contenente lipidi nel corpo dopo il tessuto adiposo, rappresentando quindi una fonte potenziale significativa di acidi grassi. In terzo luogo, in caso di danno ischemico acuto, le fosfolipasi cerebrali (prevalentemente della famiglia A2) vengono immediatamente attivate, portando a un rapido (entro pochi minuti) rilascio di acidi grassi polinsaturi dalla posizione sn-2 dai fosfolipidi nella forma libera. A causa dell'idrofobicità degli acidi grassi, sono facilmente permeabili per BBB e dovrebbero essere trovati nel plasma. In quarto luogo, gli acidi grassi alimentari vengono fatti circolare nella forma esterificata, mentre gli acidi grassi liberi rilasciati dal tessuto adiposo hanno un diverso profilo di acidi grassi, rendendo gli acidi grassi liberi nel cervello distinguibili da altri pool di acidi grassi nel plasma.

L'unico trattamento approvato dalla FDA per l'ictus ischemico è l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA, noto anche come IV rtPA, somministrato attraverso una flebo nel braccio), somministrato entro 3-4,5 ore dall'insorgenza dell'ictus. Il tPA agisce dissolvendo il coagulo e migliorando il flusso sanguigno nella parte del cervello che viene privata del flusso sanguigno. Sebbene le tecniche di imaging rimangano lo strumento strumentale diagnostico primario, gli studi di imaging avanzati possono rallentare le decisioni di gestione e talvolta non sono disponibili. Inoltre, gli studi di imaging spesso non sono in grado di discriminare tra lesioni preesistenti e processi acuti o in corso. Pertanto, ulteriori strumenti diagnostici e prognostici come i biomarcatori plasmatici saranno utili per la gestione precoce dell'ictus ischemico.