Profil wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu jako narzędzie diagnostyczne dla ostrego udaru niedokrwiennego

Udar niedokrwienny jest trzecią najczęstszą przyczyną śmierci i główną przyczyną długotrwałej niepełnosprawności w Stanach Zjednoczonych. Natychmiastowe leczenie może odegrać ważną rolę w wyniku udaru niedokrwiennego mózgu iw wielu przypadkach może pomóc poprawić rokowanie. Jednym z czynników warunkujących natychmiastowe podjęcie leczenia jest szybka i trafna diagnostyka udaru niedokrwiennego mózgu.

Chociaż techniki obrazowania pozostają podstawowym instrumentalnym narzędziem diagnostycznym, zaawansowane badania obrazowe mogą spowolnić podejmowanie decyzji dotyczących postępowania i czasami są niedostępne. Ponadto badania obrazowe często nie pozwalają na rozróżnienie między istniejącymi wcześniej zmianami a ostrymi lub toczącymi się procesami. Zatem dodatkowe narzędzia diagnostyczne i prognostyczne, takie jak biomarkery osocza, będą korzystne dla wczesnego leczenia udaru niedokrwiennego. Co ważne, jedynym zatwierdzonym przez FDA sposobem leczenia udaru niedokrwiennego jest podanie tPA w ciągu 3-4,5 godziny od wystąpienia udaru. Zatem idealny biomarker udaru niedokrwiennego byłby łatwo wykrywalny w tym oknie dla trombolizy dożylnej.

Do tej pory większość badanych potencjalnych biomarkerów udaru ma charakter peptydowo-białkowy i nie spełnia tego wymogu. Jednym z powodów jest to, że substraty hydrofilowe, w tym peptydy i białka, nie przechodzą łatwo przez barierę krew-mózg (BBB). Tak więc jest mało prawdopodobne, aby peptydy/białka specyficzne dla mózgu znacząco wzrosły w osoczu w oknach terapeutycznych stanów ostrego udaru, ale raczej będą powoli wzrastać podczas postępu udaru związanego z utratą integralności BBB. W rezultacie najczęściej stosowane biomarkery białkowe specyficzne dla mózgu, w tym S100b i enolaza specyficzna dla neuronów, nie zwiększają się w osoczu przed 10-18 godzinami i nie korelują z objętością zawału przed 24 godzinami po urazie. Wiele innych badanych białek specyficznych dla mózgu ma podobne ograniczenia, podczas gdy białka, takie jak kopeptyna, których stężenie jest podwyższone w warunkach ostrego udaru, są wysoce niespecyficzne dla mózgu i mogą służyć jako bardziej ogólny marker stresu fizjologicznego. Innym obiecującym podejściem jest wykorzystanie analizy ekspresji genów krwi do identyfikacji etiologii ostrego udaru niedokrwiennego. Jednak czas pomiaru ekspresji RNA, jak również dynamika ekspresji RNA mogą ograniczać to podejście, aby spełnić wymagania dotyczące „idealnego biomarkera udaru niedokrwiennego”.

Alternatywnie, biomarkery lipidowe mogą przezwyciężyć te ograniczenia. Lipidy są hydrofobowe i łatwo przekraczają BBB, są bardzo obfite, stanowiąc około 10% mokrej masy mózgu, mają specyficzny dla mózgu profil, a zmiany w lipidach mózgu rozwijają się natychmiast po uszkodzeniu niedokrwiennym. Niedawno, przy użyciu ukierunkowanej oceny ilościowej, zidentyfikowano specyficzny dla mózgu sfingolipid jako obiecujący biomarker ostrego uszkodzenia mózgu, wykazując wykonalność wykorzystania biomarkerów lipidowych do diagnozowania udaru.

W obecnym projekcie badacze proponują nowe podejście polegające na wykorzystaniu profilowania wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu jako biomarkera udaru niedokrwiennego. To nowatorskie podejście opiera się na dobrze udokumentowanych cechach składu i metabolizmu lipidów w mózgu w warunkach ostrego niedokrwienia. Po pierwsze, mózg ma unikalną sygnaturę składu fosfolipidów kwasów tłuszczowych, która różni się od osocza i innych tkanek jednym z najwyższych stężeń kwasu arachidonowego, dokozaheksaenowego i adrenowego, które stanowią do 20% kwasów tłuszczowych w mózgu ssaków. Te wielonienasycone kwasy tłuszczowe są głównie estryfikowane w pozycji sn-2 na fosfolipidach i są uwalniane przez fosfolipazy z rodziny A2. Po drugie, lipidy stanowią ponad połowę suchej masy ludzkiego mózgu, co czyni go drugim co do wielkości organem zawierającym lipidy w organizmie po tkance tłuszczowej, a tym samym stanowi znaczące potencjalne źródło kwasów tłuszczowych. Po trzecie, po ostrym uszkodzeniu niedokrwiennym, fosfolipazy mózgowe (głównie rodzina A2) są natychmiast aktywowane, co prowadzi do szybkiego (w ciągu kilku minut) uwolnienia wielonienasyconych kwasów tłuszczowych z pozycji sn-2 z fosfolipidów w postaci wolnej. Ze względu na hydrofobowość kwasów tłuszczowych są one łatwo przepuszczalne dla BBB i oczekuje się, że zostaną znalezione w osoczu. Po czwarte, dietetyczne kwasy tłuszczowe krążą w postaci estryfikowanej, podczas gdy uwalniane z tkanki tłuszczowej wolne kwasy tłuszczowe mają inny profil kwasów tłuszczowych, co sprawia, że ​​wolne kwasy tłuszczowe mózgu można odróżnić od innych pul kwasów tłuszczowych w osoczu.

Jedynym zatwierdzonym przez FDA sposobem leczenia udarów niedokrwiennych jest tkankowy aktywator plazminogenu (tPA, znany również jako IV rtPA, podawany przez IV w ramię), podawany w ciągu 3-4,5 godziny od wystąpienia udaru. tPA działa poprzez rozpuszczanie skrzepu i poprawianie przepływu krwi do części mózgu pozbawionej przepływu krwi. Chociaż techniki obrazowania pozostają podstawowym instrumentalnym narzędziem diagnostycznym, zaawansowane badania obrazowe mogą spowolnić podejmowanie decyzji dotyczących postępowania i czasami są niedostępne. Ponadto badania obrazowe często nie pozwalają na rozróżnienie między istniejącymi wcześniej zmianami a ostrymi lub toczącymi się procesami. Zatem dodatkowe narzędzia diagnostyczne i prognostyczne, takie jak biomarkery osocza, będą korzystne dla wczesnego leczenia udaru niedokrwiennego.