Plasmafri fedtsyreprofil som et diagnostisk værktøj til akut iskæmisk slagtilfælde

Iskæmisk slagtilfælde er den tredje hyppigste dødsårsag og den førende årsag til langvarig invaliditet i USA. Øjeblikkelig behandling kan spille en stor rolle i resultatet af iskæmisk slagtilfælde og kan i mange tilfælde hjælpe med at forbedre prognosen. En af de faktorer, der påvirker øjeblikkelig behandling, er en hurtig og nøjagtig diagnostik af iskæmisk slagtilfælde.

Selvom billeddannelsesteknikker stadig er det primære diagnostiske instrumentelle værktøj, kan avancerede billeddannelsesundersøgelser bremse ledelsesbeslutninger og er nogle gange utilgængelige. Derudover kan billeddiagnostiske undersøgelser ofte ikke skelne mellem allerede eksisterende læsioner og akutte eller igangværende processer. Således vil yderligere diagnostiske og prognoseværktøjer såsom plasmabiomarkører være gavnlige for tidlig behandling af iskæmisk slagtilfælde. Det er vigtigt, at den eneste FDA godkendte terapeutiske behandling for iskæmisk slagtilfælde er tPA-administration inden for 3-4,5 timer efter slagtilfælde. Den ideelle biomarkør for iskæmisk slagtilfælde ville således være let påviselig inden for dette vindue til intravenøs trombolyse.

Til dato er størstedelen af ​​potentielle slagtilfælde biomarkører undersøgt af peptid/protein natur og opfylder ikke dette krav. En af grundene er, at hydrofile substrater inklusive peptider og proteiner ikke let krydser blod-hjerne-barrieren (BBB). Det er således usandsynligt, at hjernespecifikke peptider/proteiner øges signifikant i plasma inden for de terapeutiske vinduer ved akutte slagtilfælde, men vil snarere langsomt øges under progression af slagtilfælde, der er forbundet med tab af BBB-integritet. Som et resultat heraf øges de mest almindeligt anvendte hjernespecifikke proteinbiomarkører, inklusive S100b og neuronspecifik enolase, ikke i plasma før 10-18 timer og korrelerer ikke med infarktvolumen før 24 timer efter skaden. Mange andre undersøgte hjernespecifikke proteiner har lignende begrænsninger, mens proteiner såsom copeptin fundet forhøjet under akutte slagtilfælde er meget uspecifikke for hjernen og kan tjene som en mere generel markør for fysiologisk stress. En anden lovende tilgang er brugen af ​​blodgenekspressionsanalyse til at identificere ætiologien af ​​akut iskæmisk slagtilfælde. Timingen af ​​RNA-ekspressionsmåling såvel som dynamikken for RNA-ekspression kan dog tilføje begrænsninger til denne tilgang for at opfylde "den ideelle iskæmiske slagtilfældebiomarkør"-kravet.

Alternativt kan lipidbiomarkører overvinde disse begrænsninger. Lipider er hydrofobe og passerer let BBB, er meget rigelige og tegner sig for omkring 10% af hjernens våde vægt, har en hjernespecifik profil, og ændringer i hjernelipider udvikler sig umiddelbart efter iskæmisk skade. For nylig, ved hjælp af en målrettet kvantificering, blev et hjernespecifikt sphingolipid identificeret som en lovende biomarkør for akut hjerneskade, hvilket viser muligheden for at bruge lipidbiomarkører til at diagnosticere slagtilfælde.

I det aktuelle projekt foreslår efterforskerne en ny tilgang til at bruge plasmafri fedtsyreprofilering som en biomarkør for iskæmisk slagtilfælde. Denne nye tilgang er baseret på veldokumenterede træk ved hjernelipidsammensætning og metabolisme under akutte iskæmiske forhold. For det første har hjernen en unik signatur af fosfolipidfedtsyresammensætning, der er forskellig fra plasma og andre væv med en af ​​de højeste arachidon-, docosahexaen- og adreninsyrekoncentrationer, som udgør op til 20% af fedtsyrerne i pattedyrshjernen. Disse flerumættede fedtsyrer er hovedsageligt esterificeret i sn-2-positionen på phospholipider og frigives af en phospholipase af A2-familien. For det andet udgør lipider mere end halvdelen af ​​tørvægten i menneskets hjerne, hvilket gør det til det næststørste lipidholdige organ i kroppen efter fedtvæv, og repræsenterer således en betydelig potentiel kilde til fedtsyrer. For det tredje, ved akut iskæmisk skade, aktiveres hjernephospholipaser (overvejende A2-familien) øjeblikkeligt, hvilket fører til en hurtig (inden for få minutter) frigivelse af flerumættede fedtsyrer fra sn-2-position fra phospholipider i den frie form. På grund af fedtsyrernes hydrofobicitet er de let permeable for BBB og forventes at blive fundet i plasma. For det andet cirkuleres kostfedtsyrer i esterificeret form, mens frigjorte fedtsyrer fra fedtvæv har en anden fedtsyreprofil, hvilket gør hjernefrie fedtsyrer adskillelige fra andre fedtsyrepuljer i plasma.

Den eneste FDA godkendte behandling for iskæmiske slagtilfælde er vævsplasminogenaktivator (tPA, også kendt som IV rtPA, givet gennem en IV i armen), administreret inden for 3-4,5 timer efter slagtilfælde. tPA virker ved at opløse blodproppen og forbedre blodgennemstrømningen til den del af hjernen, der er frataget blodgennemstrømningen. Selvom billeddannelsesteknikker stadig er det primære diagnostiske instrumentelle værktøj, kan avancerede billeddannelsesundersøgelser bremse ledelsesbeslutninger og er nogle gange utilgængelige. Derudover kan billeddiagnostiske undersøgelser ofte ikke skelne mellem allerede eksisterende læsioner og akutte eller igangværende processer. Således vil yderligere diagnostiske og prognoseværktøjer såsom plasmabiomarkører være gavnlige for tidlig behandling af iskæmisk slagtilfælde.