Perfil de ácidos graxos livres de plasma como uma ferramenta de diagnóstico para AVC isquêmico agudo

O AVC isquêmico é a terceira principal causa de morte e a principal causa de incapacidade de longo prazo nos Estados Unidos. O tratamento imediato pode desempenhar um papel importante no resultado do AVC isquêmico e pode ajudar a melhorar o prognóstico em muitos casos. Um dos fatores que afetam o tratamento imediato é um diagnóstico rápido e preciso do AVC isquêmico.

Embora as técnicas de imagem continuem a ser a principal ferramenta instrumental de diagnóstico, estudos avançados de imagem podem retardar as decisões de gerenciamento e, às vezes, não estão disponíveis. Além disso, os estudos de imagem geralmente não conseguem discriminar entre lesões pré-existentes e processos agudos ou em andamento. Assim, ferramentas adicionais de diagnóstico e prognóstico, como biomarcadores plasmáticos, serão benéficas para o tratamento precoce do AVC isquêmico. É importante ressaltar que o único tratamento terapêutico aprovado pela FDA para AVC isquêmico é a administração de tPA dentro de 3-4,5 horas após o início do AVC. Assim, o biomarcador ideal para AVC isquêmico seria prontamente detectável dentro dessa janela para trombólise intravenosa.

Até o momento, a maioria dos potenciais biomarcadores de AVC estudados são de natureza peptídica/proteica e não atendem a esse requisito. Uma das razões é que os substratos hidrofílicos, incluindo peptídeos e proteínas, não atravessam facilmente a barreira hematoencefálica (BHE). Assim, é improvável que os peptídeos/proteínas específicos do cérebro aumentem significativamente no plasma dentro das janelas terapêuticas de condições de AVC agudo, mas aumentarão lentamente durante a progressão do AVC associado à perda da integridade da BBB. Como resultado, os biomarcadores de proteínas específicas do cérebro mais comumente utilizados, incluindo S100b e enolase específica do neurônio, não aumentam no plasma antes de 10-18 horas e não se correlacionam com o volume do infarto antes de 24 horas após a lesão. Muitas outras proteínas específicas do cérebro estudadas têm limitações semelhantes, enquanto proteínas como a copeptina, encontradas elevadas em condições de AVC agudo, são altamente inespecíficas para o cérebro e podem servir como um marcador mais geral de estresse fisiológico. Outra abordagem promissora é a utilização da análise da expressão gênica no sangue para identificar a etiologia do AVC isquêmico agudo. No entanto, o tempo de medição da expressão de RNA, bem como a dinâmica da expressão de RNA, podem adicionar limitações a esta abordagem para atender ao requisito "o biomarcador de AVC isquêmico ideal".

Alternativamente, os biomarcadores lipídicos podem superar essas limitações. Os lipídios são hidrofóbicos e facilmente atravessam a BHE, são muito abundantes, representando cerca de 10% do peso úmido do cérebro, têm um perfil específico do cérebro e as alterações nos lipídios do cérebro se desenvolvem imediatamente após a lesão isquêmica. Recentemente, usando uma quantificação direcionada, um esfingolipídio específico do cérebro foi identificado como um biomarcador promissor para danos cerebrais agudos, demonstrando a viabilidade do uso de biomarcadores lipídicos para diagnosticar o AVC.

No projeto atual, os pesquisadores propõem uma nova abordagem de uso do perfil de ácidos graxos livres no plasma como um biomarcador para acidente vascular cerebral isquêmico. Esta nova abordagem é baseada em características bem documentadas da composição lipídica do cérebro e metabolismo sob condições de isquemia aguda. Primeiro, o cérebro tem uma assinatura única de composição de ácidos graxos fosfolipídicos que é diferente do plasma e de outros tecidos com uma das mais altas concentrações de ácido araquidônico, docosahexaenóico e adrênico, que perfazem até 20% dos ácidos graxos no cérebro de mamíferos. Esses ácidos graxos poliinsaturados são esterificados principalmente na posição sn-2 nos fosfolipídios e são liberados por uma fosfolipase da família A2. Em segundo lugar, os lipídios constituem mais da metade do peso seco no cérebro humano, tornando-o o segundo maior órgão contendo lipídios no corpo depois do tecido adiposo, representando assim uma fonte potencial significativa de ácidos graxos. Em terceiro lugar, após lesão isquêmica aguda, as fosfolipases cerebrais (predominantemente da família A2) são imediatamente ativadas, levando a uma liberação rápida (em minutos) de ácidos graxos poliinsaturados da posição sn-2 dos fosfolipídios na forma livre. Devido à hidrofobicidade dos ácidos graxos, eles são prontamente permeáveis ​​para a BBB e espera-se que sejam encontrados no plasma. Em quarto lugar, os ácidos graxos da dieta circulam na forma esterificada, enquanto os ácidos graxos livres liberados do tecido adiposo têm um perfil de ácido graxo diferente, tornando os ácidos graxos livres do cérebro distinguíveis de outros pools de ácidos graxos no plasma.

O único tratamento aprovado pela FDA para acidentes vasculares cerebrais isquêmicos é o ativador de plasminogênio tecidual (tPA, também conhecido como IV rtPA, administrado por via intravenosa no braço), administrado dentro de 3 a 4,5 horas após o início do acidente vascular cerebral. O tPA funciona dissolvendo o coágulo e melhorando o fluxo sanguíneo para a parte do cérebro que está sendo privada do fluxo sanguíneo. Embora as técnicas de imagem continuem a ser a principal ferramenta instrumental de diagnóstico, estudos avançados de imagem podem retardar as decisões de gerenciamento e, às vezes, não estão disponíveis. Além disso, os estudos de imagem geralmente não conseguem discriminar entre lesões pré-existentes e processos agudos ou em andamento. Assim, ferramentas adicionais de diagnóstico e prognóstico, como biomarcadores plasmáticos, serão benéficas para o tratamento precoce do AVC isquêmico.