Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Indukce DA-EPOCH-R následovaná konsolidací nivolumabu u nově diagnostikovaných MYC, BCL2 a/nebo BCL6 přeskupených HGBL (HO152)

13. února 2024 aktualizováno: Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

Studie fáze II hodnotící účinek indukce DA-EPOCH-R s následnou konsolidací nivolumabu u pacientů s nově diagnostikovaným lymfomem z B-buněk vysokého stupně (HGBL) s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6

Prognóza pacientů s "vysokým stupněm B lymfocytárního lymfomu s buněčnou myelocytomatózou (MYC) a B lymfocytárním lymfomem 2 (BCL2) a/nebo B lymfocytárním lymfomem 6 (BCL6) přeskupením" (double hit (DH)/triple hit (TH) -HGBL) s rituximab-CHOP (R-CHOP) je tristní ve srovnání s pacienty s difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL) bez přeuspořádání MYC, BCL2 a/nebo BCL6. V současné době neexistuje žádná jiná standardní léčba první linie pro tyto pacienty. Upravená dávka - Etoposid Prednison Vinkristin Cyklofosfamid Doxorubicin - Rituximab (DA-EPOCH-R) a nivolumab jsou obě proveditelné léčby. Nivolumab může vyvolat autoimunitní reakce. DA-EPOCH-R může vyvolat větší hematologickou toxicitu než R-CHOP. Hypotézou je, že přidání nivolumabu k DA-EPOCH-R přispěje ke zvýšení přežití.

Přehled studie

Postavení

Aktivní, ne nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Neradostná prognóza pacientů s DH-DLBCL po standardní léčbě R-CHOP (celkové přežití 2 roky 35 % u pacientů s MYC+ vs. 61 % u pacientů s MYC-) ospravedlňuje nové léčebné přístupy.

Byly učiněny pokusy zlepšit prognózu pacientů s DH-DLBCL pomocí intenzifikovaných chemoterapeutických schémat, jako je DA-EPOCH-R, standardní léčba Burkittova lymfomu vysokodávkovou multiagentní chemoterapií (R-CODOX-M/R-IVAC) a autologními kmenovými buňkami transplantace. Zdá se, že tato schémata léčby prodlužují přežití bez onemocnění (DFS), ale často dochází k relapsům a zlepšení OS nebylo dosaženo. Výzkumníci předpokládají zvýšení počtu pacientů v kompletní remisi s DA-EPOCH-R na 65 % ve srovnání s 50 % pro R-CHOP. DA-EPOCH-R je dobře známé schéma pro léčbu pacientů s Burkittovým lymfomem a je jedním z léčebných ramen protokolu Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) 127. U pacientů s DH-DLBCL výzkumníci očekávají, že zlepší míru kompletní remise (CR) a prodlouží DFS ve srovnání s R-CHOP, jak bylo prokázáno v několika retrospektivních studiích. Z těchto studií je také zřejmé, že stále dochází k relapsům a že OS se nezlepšuje pouze chemoterapií.

Vyšetřovatelé očekávají navození hlubší remise pomocí DA-EPOCH-R, který poskytne nivolumabu příležitost konsolidovat kompletní remisi, prodloužit DFS nebo navodit konverzi pozitivity minimální reziduální choroby (MRD) na negativitu MRD.

Novým přístupem, který je základem tohoto návrhu, je posílení protinádorových imunitních reakcí. Malignity s aberacemi MYC byly dlouho považovány za nezávislé na imunitních odpovědích. Nedávno se však ukázalo, že myší a lidské buněčné linie exprimující lymfom a leukemii MYC zvyšují expresi programovaného ligandu smrti 1 (PDL1) (signál „nenajdi mě“) a CD47 (signál „nejez mě“). Inaktivace MYC zesílené nádorové imunitní odpovědi in vivo u myší. Navíc podmnožina DLBCL exprimuje PDL1.

V těchto studiích nebyla popsána žádná korelace s přeuspořádáním MYC nebo expresí proteinu; tato data však naznačují, že nádory s nadměrnou expresí MYC mohou být zvláště citlivé na léčbu inhibitory kontrolních bodů imunitního systému, což je důvodem pro léčbu nivolumabem.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

97

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Belgie
      • Antwerpen, Belgie
        • BE-Antwerpen-ZNASTUIVENBERG
      • Leuven, Belgie
        • BE-Leuven-UZLEUVEN
  • Holandsko
      • Almere, Holandsko
        • NL-Almere-FLEVOZIEKENHUIS
      • Amersfoort, Holandsko
        • NL-Amersfoort-MEANDERMC
      • Amsterdam, Holandsko
        • NL-Amsterdam-AMC
      • Amsterdam, Holandsko
        • NL-Amsterdam-VUMC
      • Den Bosch, Holandsko
        • NL-Den Bosch-JBZ
      • Den Haag, Holandsko
        • NL-Den Haag-HAGA
      • Eindhoven, Holandsko
        • NL-Eindhoven-MAXIMAMC
      • Enschede, Holandsko
        • NL-Enschede-MST
      • Goes, Holandsko
        • NL-Goes-ADRZ
      • Groningen, Holandsko
        • NL-Groningen-UMCG
      • Hoofddorp, Holandsko
        • NL-Hoofddorp-SPAARNEGASTHUIS
      • Hoorn, Holandsko
        • NL-Hoorn-DIJKLANDERHOORN
      • Leeuwarden, Holandsko
        • NL-Leeuwarden-MCL
      • Leiden, Holandsko
        • NL-Leiden-LUMC
      • Maastricht, Holandsko
        • NL-Maastricht-MUMC
      • Nijmegen, Holandsko
        • NL-Nijmegen-RADBOUDUMC
      • Rotterdam, Holandsko
        • NL-Rotterdam-ERASMUSMC
      • Rotterdam, Holandsko
        • NL-Rotterdam-MAASSTADZIEKENHUIS
      • Sittard, Holandsko
        • NL-Sittard-Geleen-ZUYDERLAND
      • Tilburg, Holandsko
        • NL-Tilburg-ETZ
      • Utrecht, Holandsko
        • NL-Utrecht-UMCUTRECHT
      • Zwolle, Holandsko
        • NL-Zwolle-ISALA

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zahrnutí pro indukci DA-EPOCH-R:

  • B-buněčný lymfom vysokého stupně, s MYC v kombinaci s přeuspořádáním BCL2 a/nebo BCL6, jak bylo hodnoceno fluorescenční in situ hybridizací (FISH) podle klasifikace WHO 2016, včetně B-buněčného lymfomu vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2, transformovaný z dříve neléčeného FL.
  • Věk ≥ 18 let.
  • Pacient začal nebo dostal jeden cyklus plné dávky R-CHOP. [Reverzní R-CHOP (cyklofosfamid, vinkristin a doxorubicin v den 5) je povolen; lokální ozáření nebo krátkodobá léčba (max 7 dní) steroidy (max 100 mg/den) před R-CHOP je povolena. Mini-R-CHOP není povolen].
  • Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-3 během prvního cyklu R-CHOP nebo po něm.
  • Ann Arbor stadium II-IV při diagnóze.
  • 18F-FDG PET sken a kontrastní CT sken provedené do 21 dnů před zahájením prvního cyklu R-CHOP.
  • Měřitelné onemocnění: na kontrastním CT vyšetření alespoň 1 léze/uzel s dlouhou osou >1,5 cm a alespoň jedna 18F-FDG avidní léze.
  • Negativní těhotenský test při vstupu do studie.
  • Pacientka je ochotna a schopna používat adekvátní antikoncepci do 6 měsíců po posledním podání léčby.
  • Písemný informovaný souhlas.
  • Pacient je schopen dát informovaný souhlas.

Kritéria zahrnutí pro konsolidaci nivolumabu:

  • Kompletní metabolická odpověď na konci indukce 18F-FDG PET-CT hodnocená s kritérii odpovědi Deauville
  • Pacient dokončil alespoň R-CHOP plus čtyři cykly indukční léčby DA-EPOCH-R

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro indukci DA-EPOCH-R:

  • Všechny histopatologické diagnózy jiné než DH/TH-HGBL (jako testikulární velký B-lymfocytární lymfom nebo primární mediastinální B-lymfocytární lymfom) podle klasifikace WHO 2016.
  • Známá anamnéza indolentního lymfomu dříve léčeného imunochemoterapií.
  • Nedostatečná funkce ledvin nebo clearance kreatininu < 30 ml/min (po rehydrataci). Clearance kreatininu (CrCl) může být vypočtena podle Cockcroft-Gaultova vzorce: CrCl = (140 – věk [v letech]) x hmotnost [kg] (x 0,85 pro ženy) (0,815 x sérový kreatinin [μmol/l])
  • Nedostatečná funkce jater: bilirubin > 3násobek horní hranice normálu (ULN) (celkem) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem definovaným > 80 % nekonjugovaného bilirubinu.
  • Nedostatečná hematologická funkce: absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0x109/l nebo krevních destiček < 75x109/l před R-CHOP, pokud nesouvisí s lymfomem.
  • Lokalizace lymfomu v centrálním nervovém systému (CNS). Analýza mozkomíšního moku (CSF) před zahájením léčby je nutná pouze v případě podezření na lokalizaci v CNS.
  • Těhotná nebo kojící žena.
  • Anamnéza aktivní malignity během posledních 5 let s výjimkou bazálního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla stadia 0.
  • Aktivní symptomatická ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu nebo městnavé srdeční selhání během posledního roku. V případě srdeční anamnézy by měla být získána echo nebo multigovaná akvizice (MUGA) a ejekční frakce levé komory (LVEF) by měla překročit 40 %, aby byla způsobilá.
  • Současný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. nekontrolovaný diabetes, infekce, hypertenze, rakovina atd.), které by ohrozily schopnost pacienta přijímat režim s přiměřenou bezpečností.
  • HIV pozitivita.
  • Aktivní infekce hepatitidy B nebo C definovaná pozitivní sérologií a transaminitidou. Neaktivní nosiče hepatitidy B mohou být zahrnuty, pokud jsou chráněny
  • Těžká plicní dysfunkce (CTCAE stupeň III-IV).
  • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
  • Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Předchozí léčba protilátkou anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
  • Těžké neurologické nebo psychiatrické onemocnění.
  • Současná účast v jiné klinické studii, která zasahuje do této studie.
  • Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické a geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování.
  • Klaustrofobie vylučující PET-CT.

Kritéria vyloučení pro konsolidaci nivolumabu:

  • Nedostatečná funkce ledvin nebo clearance kreatininu < 30 ml/min (po rehydrataci). Clearance kreatininu může být vypočtena podle Cockcroft-Gaultova vzorce: CrCl = (140 – věk [v letech]) x hmotnost [kg] (x 0,85 pro ženy) (0,815 x sérový kreatinin [μmol/l])
  • Nedostatečná jaterní funkce: bilirubin > 3krát ULN (celkový) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem definovaným > 80 % nekonjugovaného bilirubinu.
  • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
  • Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: DA-EPOCH-R následovaný Nivolumabem
5 cyklů indukce protokolu DA-EPOCH-R, následovaných jednoroční konsolidací nivolumabu pro pacienty na konci indukce, kteří jsou v kompletní metabolické odpovědi
Lék: DA-EPOCH-R následovaný Nivolumabem
5 indukčních cyklů protokolu DA-EPOCH-R, pro pacienta s kritérii odezvy na zobrazování Deauville prokázanou kompletní metabolickou odpovědí, po které následovala roční konsolidační terapie Nivolumabem
Ostatní jména:
  • Opdivo

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
12 měsíců DFS od registrace konsolidace Nivolumabu
Časové okno: 12 měsíců
12 měsíců DFS (definováno jako doba od registrace ke konsolidaci do relapsu onemocnění nebo smrti, podle toho, co nastane dříve) pacientů s CMR, jak bylo hodnoceno na konci léčby DA-EPOCH-R 18F-Fludeoxyglukóza Pozitronová emisní tomografie – počítačová tomografie (18F-FDG PET -CT)
12 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra kompletní metabolické odpovědi (CMR) na 18F-FDG PET-CT po DA-EPOCH-R
Časové okno: v 18 týdnech
Rychlost CMR na 18F-FDG PET-CT po DA-EPOCH-R
v 18 týdnech
18 měsíců přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 18 měsíců
18 měsíců PFS (definováno jako doba od registrace do progrese onemocnění, relapsu nebo smrti, podle toho, co nastane dříve)
18 měsíců
OS 18 měsíců
Časové okno: 18 měsíců
18 měsíců OS (definováno jako doba od registrace do úmrtí z jakékoli příčiny; pacienti, kteří jsou stále naživu nebo ztraceni kvůli sledování, jsou cenzurováni k datu, kdy bylo naposledy známo, že jsou naživu) všech pacientů
18 měsíců
12 měsíců OSc
Časové okno: 12 měsíců
12 měsíců celkového přežití v rámci konsolidace (OSc), definované jako doba od registrace ke konsolidaci do smrti z jakékoli příčiny. Pacienti, kteří jsou stále naživu nebo ztraceni ke sledování, jsou cenzurováni k datu, kdy bylo naposledy známo, že jsou naživu
12 měsíců
Míra toxicity stupně CTCAE >=2
Časové okno: Během 70 týdnů léčby + 100 dalších dní během sledování
Míra toxicity stupně CTCAE >=2
Během 70 týdnů léčby + 100 dalších dní během sledování
konsolidace MRD konverze
Časové okno: 12 měsíců
Míra konverze na MRD negativitu během konsolidace
12 měsíců
prediktivní hodnota střední léčby 18F-FDG PET-CT
Časové okno: 2 měsíce
Posouzení prediktivní hodnoty střední léčby 18F-FDG PET-CT s ohledem na CMR na konci terapie DA-EPOCH-R
2 měsíce

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: M. ED Chamuleau, MD PhD, VUmc / HOVON

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. srpna 2018

Primární dokončení (Aktuální)

30. ledna 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. října 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

26. července 2018

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

3. srpna 2018

První zveřejněno (Aktuální)

8. srpna 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

14. února 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. února 2024

Naposledy ověřeno

1. února 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • HO152
  • 2017-003631-12 (Číslo EudraCT)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit