Induzione DA-EPOCH-R seguita da consolidamento di Nivolumab in MYC di nuova diagnosi, BCL2 e/o BCL6 HGBL riarrangiato (HO152)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per l'induzione DA-EPOCH-R:

• Linfoma a cellule B di alto grado, con MYC in combinazione con riarrangiamenti di BCL2 e/o BCL6 valutato mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) secondo la classificazione dell'OMS 2016, incluso linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2, trasformato da FL precedentemente non trattata.
• Età ≥ 18 anni.
• Il paziente ha iniziato o ha ricevuto un ciclo di R-CHOP a dose piena. [R-CHOP invertito (ciclofosfamide, vincristina e doxorubicina il giorno 5) è consentito; radiazioni locali o un breve ciclo (max 7 giorni) di steroidi (max 100 mg/giorno) prima che R-CHOP sia consentito. Mini-R-CHOP non consentito].
• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0-3 durante o dopo il primo ciclo R-CHOP.
• Ann Arbor stadio II-IV alla diagnosi.
• Scansione PET con 18F-FDG e scansione TC con mezzo di contrasto eseguite entro 21 giorni prima dell'inizio del primo ciclo di R-CHOP.
• Malattia misurabile: alla TC con mezzo di contrasto almeno 1 lesione/nodo con asse lungo >1,5 cm e almeno una lesione avida di 18F-FDG.
• Test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio.
• - Il paziente è disposto e in grado di utilizzare una contraccezione adeguata fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento.
• Consenso informato scritto.
• Il paziente è in grado di dare il consenso informato.

Criteri di inclusione per il consolidamento di Nivolumab:

• Risposta metabolica completa alla fine dell'induzione 18F-FDG PET-CT valutata con i criteri di risposta di Deauville
• Il paziente ha completato almeno R-CHOP più quattro cicli di trattamento di induzione DA-EPOCH-R

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per l'induzione DA-EPOCH-R:

• Tutte le diagnosi istopatologiche diverse da DH/TH-HGBL (come linfoma testicolare a grandi cellule B o linfoma primitivo mediastinico a cellule B) secondo la classificazione OMS 2016.
• Storia nota di linfoma indolente precedentemente trattato con immunochemioterapia.
• Funzionalità renale inadeguata o clearance della creatinina < 30 ml/min (dopo la reidratazione). La clearance della creatinina (CrCl) può essere calcolata con la formula di Cockcroft-Gault: CrCl = (140 - età [in anni]) x peso [kg] (x 0,85 per le donne) (0,815 x creatinina sierica [μmol/L])
• Funzionalità epatica inadeguata: bilirubina > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (totale) eccetto i pazienti con sindrome di Gilbert come definita da > 80% di bilirubina non coniugata.
• Funzione ematologica inadeguata: conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/L o piastrine < 75 x 109/L prima di R-CHOP a meno che non sia correlato al linfoma.
• Localizzazione del linfoma nel sistema nervoso centrale (SNC). L'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) prima dell'inizio del trattamento è necessaria solo in caso di sospetta localizzazione del SNC.
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento.
• Storia di malignità attiva negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basale della pelle o del carcinoma cervicale allo stadio 0.
• Cardiopatia ischemica sintomatica attiva, infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia nell'ultimo anno. In caso di anamnesi cardiaca, per essere ammissibili è necessario ottenere un'eco o un'acquisizione multigated (MUGA) e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve superare il 40%.
• Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete incontrollato, infezioni, ipertensione, cancro, ecc.) che metterebbero a repentaglio la capacità del paziente di ricevere il regime con ragionevole sicurezza.
• Positività all'HIV.
• Infezione attiva da epatite B o C definita da sierologia positiva e transaminite. I portatori di epatite B non attivi possono essere inclusi se protetti
• Disfunzione polmonare grave (grado CTCAE III-IV).
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
• Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
• Grave malattia neurologica o psichiatrica.
• Attuale partecipazione a un altro studio clinico che interferisce con questo studio.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
• Claustrofobia che preclude la PET-TC.

Criteri di esclusione per il consolidamento di Nivolumab:

• Funzionalità renale inadeguata o clearance della creatinina < 30 ml/min (dopo la reidratazione). La clearance della creatinina può essere calcolata con la formula di Cockcroft-Gault: CrCl = (140 - età [in anni]) x peso [kg] (x 0,85 per le femmine) (0,815 x creatinina sierica [μmol/L])
• Funzionalità epatica inadeguata: bilirubina > 3 volte ULN (totale) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert come definita da > 80% di bilirubina non coniugata.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.