DA-EPOCH-R-Induktion gefolgt von Nivolumab-Konsolidierung bei neu diagnostiziertem MYC, BCL2- und/oder BCL6-umgelagertem HGBL (HO152)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für die DA-EPOCH-R-Induktion:

• Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC in Kombination mit BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen, beurteilt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) gemäß der WHO-Klassifikation 2016, einschließlich hochgradigem B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Umlagerungen, transformiert aus zuvor unbehandeltem FL.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Der Patient begann mit oder hat eine Behandlung mit R-CHOP in voller Dosis erhalten. [Umgekehrtes R-CHOP (Cyclophosphamid, Vincristin und Doxorubicin an Tag 5) ist erlaubt; lokale Bestrahlung oder kurze Behandlung (max. 7 Tage) mit Steroiden (max. 100 mg/Tag), bevor R-CHOP erlaubt ist. Mini-R-CHOP ist nicht erlaubt].
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-3 während oder nach dem ersten R-CHOP-Zyklus.
• Ann-Arbor-Stadium II-IV zum Zeitpunkt der Diagnose.
• 18F-FDG-PET-Scan und kontrastverstärkter CT-Scan, der innerhalb von 21 Tagen vor Beginn des ersten Zyklus von R-CHOP durchgeführt wurde.
• Messbare Erkrankung: bei kontrastverstärktem CT-Scan mindestens 1 Läsion/Knoten mit einer Längsachse von > 1,5 cm und mindestens eine 18F-FDG-starke Läsion.
• Negativer Schwangerschaftstest bei Studieneintritt.
• Die Patientin ist bereit und in der Lage, bis 6 Monate nach der letzten Behandlungsverabreichung eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Schriftliche Einverständniserklärung.
• Der Patient ist in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.

Einschlusskriterien für die Nivolumab-Konsolidierung:

• Vollständiges metabolisches Ansprechen am Ende der Induktion 18F-FDG-PET-CT, bewertet anhand der Deauville-Ansprechkriterien
• Der Patient hat mindestens R-CHOP plus vier Zyklen einer DA-EPOCH-R-Induktionsbehandlung abgeschlossen

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für DA-EPOCH-R-Induktion:

• Alle histopathologischen Diagnosen außer DH/TH-HGBL (wie testikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom oder primär mediastinales B-Zell-Lymphom) gemäß WHO-Klassifikation 2016.
• Bekannte Vorgeschichte eines indolenten Lymphoms, das zuvor mit einer Immunchemotherapie behandelt wurde.
• Unzureichende Nierenfunktion oder Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (nach Rehydrierung). Die Kreatinin-Clearance (CrCl) kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden: CrCl = (140 – Alter [in Jahren]) x Gewicht [kg] (x 0,85 für Frauen) (0,815 x Serumkreatinin [μmol/L])
• Unzureichende Leberfunktion: Bilirubin > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gesamt), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, definiert durch > 80 % unkonjugiertes Bilirubin.
• Unzureichende hämatologische Funktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l oder Thrombozyten < 75 x 109/l vor R-CHOP, es sei denn, es handelt sich um ein Lymphom.
• Lokalisierung des Lymphoms im Zentralnervensystem (ZNS). Eine Liquoranalyse vor Behandlungsbeginn ist nur bei Verdacht auf ZNS-Lokalisation erforderlich.
• Weibliches Subjekt schwanger oder stillend.
• Vorgeschichte einer aktiven Malignität in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von Basalkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom im Stadium 0.
• Aktive symptomatische ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt oder dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb des letzten Jahres. Im Falle einer Herzanamnese sollte ein Echo oder eine multigated Acquisition (MUGA) durchgeführt werden und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sollte 40 % überschreiten, um in Frage zu kommen.
• Gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand (z. unkontrollierter Diabetes, Infektion, Bluthochdruck, Krebs usw.), die die Fähigkeit des Patienten gefährden würden, das Regime mit angemessener Sicherheit zu erhalten.
• HIV-Positivität.
• Aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, definiert durch positive Serologie und Transaminitis. Nicht aktive Hepatitis-B-Träger können eingeschlossen werden, wenn sie geschützt sind
• Schwere Lungenfunktionsstörung (CTCAE-Grad III-IV).
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD1-, Anti-PDL1-, Anti-PDL2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
• Schwere neurologische oder psychiatrische Erkrankung.
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die diese Studie stört.
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen und geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.
• Klaustrophobie schließt PET-CT aus.

Ausschlusskriterien für die Nivolumab-Konsolidierung:

• Unzureichende Nierenfunktion oder Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (nach Rehydrierung). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden: CrCl = (140 – Alter [in Jahren]) x Gewicht [kg] (x 0,85 für Frauen) (0,815 x Serum-Kreatinin [μmol/l])
• Unzureichende Leberfunktion: Bilirubin > 3 x ULN (gesamt), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, definiert durch > 80 % unkonjugiertes Bilirubin.
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.