Studie navigovaného laseru v okluzi větve retinální žíly (NIRVANA)

Účel studia

Ve 12měsíční prospektivní, randomizované studii 1:1 u pacientů s okluzí větvené retinální vény (BRVO) a makulárním edémem se výzkumníci zaměřují na

1. Prozkoumejte léčebnou odpověď pacientů léčených intravitreálním afliberceptem (Eylea®) a navigovaným retinálním laserem (Navilas®) (skupina 1) ve srovnání s pacienty léčenými pouze intravitreálním afliberceptem (skupina 2) a
2. Identifikujte neinvazivní retinální biomarkery (saturace sítnice kyslíkem, makulární ischemie a retinální vaskulární arteriolární a venulární kalibr) pro úspěšný výsledek léčby.

Problémové prohlášení

Závažná ztráta zraku nebo slepota u BRVO je často způsobena makulárním edémem. Ještě před několika lety zahrnovala léčba pozorování nebo laserovou fotokoagulaci s makulární mřížkou. Pomocí této léčby bylo často možné stabilizovat onemocnění v několika léčebných sezeních. V posledních letech však byly demonstrovány lepší vizuální výsledky při intravitreálních injekcích inhibitorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), jako je ranibizumab nebo aflibercept. I když je to povzbudivé, pacienti potřebují v průměru devět injekcí během prvních 12 měsíců. Vysoký počet opakovaných ošetření znepokojuje pacienty i společnost kvůli invazivnosti léčby a ceně léku. Je tedy zaručeno vyvinout novější léčebné režimy kombinující účinnost intravitreálního anti-VEGF s potenciálním stabilizačním účinkem makulární laserové fotokoagulace. To by byl přístup, který by mohl minimalizovat počet injekcí a jeho vedlejší účinky a přitom stále poskytovat přijatelné vizuální výsledky pro pacienty.

Kromě poskytování optimální léčby je důležité identifikovat neinvazivní markery aktivity onemocnění a výsledku léčby, aby se umožnila individualizovaná a personalizovaná léčba a zároveň poskytla nová výzkumná příležitost v této potenciálně oslepující nemoci.

Teoretický základ (Literární pozadí)

Okluze retinální vény (RVO) je častou příčinou ztráty zraku u starších osob s 15letým výskytem 2,3 % populace. Stav je klasifikován anatomicky podle místa uzávěru. Sedmdesát osm procent pacientů má okluzi větvené žíly, která je často komplikována makulárním edémem vedoucím k poškození zraku.

Okluze větvené retinální žíly je diagnostikována na základě intraretinálních krvácení v retinálním sektoru drénovaném postiženou žílou. Časem se krvácení často vstřebá, ale mohou nastat komplikace ohrožující zrak. Společným spojem pro tyto případy je ischemie, která vede k upregulaci VEGF, což pak způsobuje neovaskularizaci, vazodilataci a zvýšenou vaskulární permeabilitu, což vede k makulárnímu edému, což je nejčastější důvod ztráty zraku u BRVO.

S ohledem na ischemii by měření saturace sítnice kyslíkem mohla poskytnout důležité informace týkající se metabolického stavu vnitřní sítnice. Cévní saturace vnitřní sítnice kyslíkem je funkční marker, který lze měřit neinvazivně spektrofotometrickým retinálním oxymetrem. I když to bylo v BRVO studováno pouze na velmi omezeném základě, Lin et al. a Hardarson et al., prokazující průřezové změny v saturaci sítnice kyslíkem. Ty však nekorelovaly s výsledkem léčby.

Ischemii lze také hodnotit jako strukturální marker. Nejspolehlivějším způsobem, jak to vyhodnotit, je měření oblasti neperfuze sítnice pomocí fluoresceinové angiografie fundu. Neperfuze byla prokázána jako silný marker závažnosti onemocnění, ale stále není jisté, zda je reverzibilní, a pokud ano, zda lze tento náhradní marker aktivity VEGF potenciálně použít k vedení léčby.

Retinální cévní kalibr je další neinvazivní metodou hodnocení cévního systému sítnice. Výzkumná jednotka provedla validovaná, poloautomatická měření retinálních arteriolárních a venulárních průměrů ve studiích diabetické retinopatie a prokázala průřezové asociace i longitudinální predikce intra- a extraokulárních mikrovaskulárních komplikací diabetu 1. typu. Například Broe a kol. prokázali, že pacienti s užšími arteriolami a širšími venulami měli nezávisle vyšší riziko rozvoje různých mikrovaskulárních komplikací v 16leté prospektivní studii. To zdůrazňuje význam strukturálních změn sítnice ve vztahu k metabolické funkci. V BRVO, Youm a kol. prokázali, že pacienti s BRVO měli zúžení retinálních arteriol a venul, ale jakákoli potenciální korelace s výsledkem léčby nebyla zkoumána.

Současný stav techniky V roce 1984 studie Branch Vein Occlusion Study pro makulární edém prokázala, že 63 % pacientů léčených makulárním laserem získalo dvě nebo více linií vidění ve srovnání s 36 % neléčených očí. Na základě toho bylo po mnoho let standardní léčbou provádět makulární laserovou fotokoagulaci, pokud se vidění nezlepšilo po 3-6 měsících pozorování. Zavedení inhibitorů VEGF v posledním desetiletí však dramaticky změnilo krajinu. Randomizované, kontrolované studie jako BRAVO a VIBRANT prokázaly vyšší účinnost ranibizumabu a afliberceptu oproti simulaci a laseru, přičemž 53–61 % pacientů získalo alespoň tři linie vidění.

V Dánsku byly současné pokyny pro léčbu BRVO s makulárním edémem stanoveny v září 2015 „Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin“. Rada doporučila, aby jako první linie léčby byl použit intravitreální aflibercept nebo ranibizumab. Rada však také vyjádřila znepokojení a uvedla, že očekávají roční přírůstek přibližně 600 nových pacientů s RVO v Dánsku, což představuje finanční i společenskou zátěž pro jednotlivce i systém zdravotní péče. S ohledem na chronickou povahu onemocnění se očekává, že to bude klást významnou váhu na systém zdravotní péče v nadcházejících letech.

Volba metod

Navigovaná laserová fotokoagulace je základním kamenem této studie. Jedná se o nový laserový aplikační systém, který má mnoho výhod ve srovnání s tradiční makulární laserovou fotokoagulací. Navigovaný laser usnadňuje plánování, provádění a dokumentaci léčby.

Za prvé obsahuje systém sledování očí, díky kterému je bezpečné ošetřovat blízko foveálního centra. U tradičního laseru se doporučuje dodržet minimální vzdálenost 500 μm od foveálního středu, aby se omezilo riziko vážné ztráty zraku. Z bezpečnostních důvodů mnoho lékařů preferuje dodržovat ještě větší odstup, což často omezuje příznivý účinek léčby. Za druhé, navigovaný laserový systém je automatický, což zlepšuje přesnost cílení ohniskových lézí o 27 %. Za třetí, navigovaný laser umožňuje importovat snímky z fluoresceinové angiografie a umožňuje jasné vymezení a následné ošetření nemocné mikrovaskulatury.

Hypotéza

Vyšetřovatelé předpokládají, že:

1. Ve srovnání s monoterapií intravitreálním afliberceptem vede kombinovaná léčba intravitreálním afliberceptem a navigovaným laserem k menšímu počtu intravitreálních injekcí potřebných ke stabilizaci vidění u pacientů s BRVO a makulárním edémem.
2. K predikci aktivity onemocnění a výsledku léčby u pacientů s BRVO a makulárním edémem je možné použít neinvazivní retinální markery. Bez ohledu na léčebný režim se výzkumníci domnívají, že pacienti, kteří dobře reagují na léčbu, budou mít (1) nižší retinální venulární saturaci kyslíkem, (2) menší makulární ischemii a (3) nižší retinální venulární kalibr.