Navigert laser i grenen retinal vene okklusjonsundersøkelse (NIRVANA)

Hensikten med studien

I en 12-måneders prospektiv, randomisert 1:1-studie av pasienter med grenretinal veneokklusjon (BRVO) og makulaødem, tar etterforskerne sikte på å

1. Undersøk behandlingsresponsen til pasienter behandlet med intravitreal aflibercept (Eylea®) og navigert retinal laser (Navilas®) (gruppe 1) sammenlignet med pasienter behandlet med intravitreal aflibercept kun (gruppe 2), og
2. Identifiser ikke-invasive retinale biomarkører (retinal oksygenmetning, makulær iskemi og retinal vaskulær arteriolær og venulær kaliber) for vellykket behandlingsresultat.

Problemstilling

Alvorlig synstap eller blindhet ved BRVO er ofte forårsaket av makulaødem. Inntil for noen år siden omfattet behandlingen observasjon eller fotokoagulering med laser med makulært rutenett. Med denne behandlingen var det ofte mulig å stabilisere sykdommen i noen få behandlingssesjoner. Imidlertid har bedre visuelt resultat i de senere årene blitt vist med intravitreale injeksjoner av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-hemmere som ranibizumab eller aflibercept. Selv om dette er oppmuntrende, trenger pasienter i gjennomsnitt ni injeksjoner i løpet av de første 12 månedene. Det høye antallet gjentatte behandlinger er en bekymring for pasienter så vel som samfunnet på grunn av behandlingens invasivitet og prisen på stoffet. Derfor er det berettiget å utvikle nyere behandlingsregimer som kombinerer effekten av intravitreal anti-VEGF med den potensielle stabiliserende effekten av makulær laserfotokoagulasjon. Dette ville være en tilnærming som kan minimere antall injeksjoner og dets bivirkninger, samtidig som det gir akseptable visuelle resultater for pasientene.

I tillegg til å gi den optimale behandlingen, er det viktig å identifisere ikke-invasive markører for sykdomsaktivitet og behandlingsresultat for å muliggjøre individualisert og personlig behandling samtidig som det gir nye forskningsmuligheter i denne potensielt blendende sykdommen.

Teoretisk grunnlag (litteraturbakgrunn)

Retinal veneokkklusjon (RVO) er en vanlig årsak til synstap hos eldre med en 15-års forekomst på 2,3 % av befolkningen. Tilstanden klassifiseres anatomisk i henhold til stedet for okklusjonen. Syttiåtte prosent av pasientene har en okklusjon av en grenvene, som ofte er komplisert av makulaødem, som fører til synshemming.

Branch retinal vene-okklusjon diagnostiseres basert på intraretinale blødninger i retinalsektoren drenert av den berørte venen. Med tiden resorberes ofte blødninger, men synstruende komplikasjoner kan oppstå. Den vanlige koblingen for disse er iskemi, som fører til en oppregulering av VEGF, som deretter forårsaker neovaskularisering, vasodilatasjon og økt vaskulær permeabilitet, som fører til makulaødem, den vanligste årsaken til synstap ved BRVO.

Med iskemi i tankene, kan målinger av retinal oksygenmetning gi viktig informasjon om den metabolske statusen til den indre netthinnen. Den vaskulære oksygenmetningen i den indre netthinnen er en funksjonell markør som kan måles ikke-invasivt med et spektrofotometrisk retinaloksymeter. Selv om dette kun er studert på et svært begrenset grunnlag i BRVO, er proof-of-concept etablert av Lin et al. og Hardarson et al., som viser tverrsnittsendringer i retinal oksygenmetning. Imidlertid korrelerte de ikke disse med behandlingsresultatet.

Iskemi kan også vurderes som en strukturell markør. Den mest pålitelige måten å evaluere dette på er å måle området med ikke-perfusjon i netthinnen ved fundus fluorescein angiografi. Ikke-perfusjon er påvist som en sterk markør for sykdommens alvorlighetsgrad, men det er fortsatt usikkert om dette er reversibelt, og i så fall om denne surrogatmarkøren for VEGF-aktivitet potensielt kan brukes til å veilede behandlingen.

Retinal vaskulær kaliber er en annen ikke-invasiv metode for å evaluere det retinale vaskulære systemet. Forskningsenheten har utført validerte, semiautomatiske målinger av retinal arteriol og venulær diameter i studier av diabetisk retinopati, og vist tverrsnittsassosiasjoner samt longitudinelle prediksjoner av intra- og ekstraokulære mikrovaskulære komplikasjoner av type 1 diabetes. For eksempel, Broe et al. viste at pasienter med smalere arterioler og bredere venoler hadde en uavhengig høyere risiko for å utvikle ulike mikrovaskulære komplikasjoner i en 16-årig prospektiv studie. Dette understreker betydningen av strukturelle retinale endringer i forhold til metabolsk funksjon. I BRVO, Youm et al. demonstrerte at pasienter med BRVO hadde innsnevring av retinale arterioler og venuler, men noen potensiell korrelasjon til behandlingsresultatet er ikke undersøkt.

Nåværende teknikk I 1984 viste Branch Vein Occlusion Study for makulaødem at 63 % av pasientene behandlet med makulalaser fikk to eller flere synslinjer, sammenlignet med 36 % av ubehandlede øyne. Basert på dette var standardbehandlingen i mange år å utføre makulær laserfotokoagulasjon dersom synet ikke hadde blitt bedre etter 3-6 måneders observasjon. Imidlertid har introduksjonen av VEGF-hemmere i løpet av det siste tiåret endret landskapet dramatisk. Randomiserte, kontrollerte studier som BRAVO og VIBRANT viste en høyere effekt av ranibizumab og aflibercept sammenlignet med sham og laser med 53-61 % av pasientene som fikk minst tre synslinjer.

I Danmark er gjeldende retningslinjer for behandling av BRVO med makulaødem satt i september 2015 av "Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin". Rådet anbefalte at intravitreal aflibercept eller ranibizumab bør brukes som første behandlingslinje. Men rådet reiste også bekymring, og uttalte at de forventet en årlig økning på omtrent 600 nye pasienter med RVO i Danmark, som legger både økonomisk og samfunnsmessig belastning på individet og helsevesenet. Med den kroniske sykdommen i tankene, forventes dette å legge en betydelig vekt på helsevesenet i årene som kommer.

Valg av metoder

Navigert laserfotokoagulasjon er hjørnesteinen i denne studien. Dette er et nytt laserleveringssystem som har mange fordeler sammenlignet med tradisjonell makulær laserfotokoagulering. Navigert laser gjør behandlingen enklere å planlegge, utføre og dokumentere.

For det første inkluderer den et øyesporingssystem, som gjør det trygt å behandle nær fovealsenteret. For en tradisjonell laser anbefales det å holde en minimumsavstand på 500μm fra fovealsenteret for å begrense risikoen for alvorlig synstap. Av sikkerhetsgrunner foretrekker mange leger å holde enda større avstand, noe som ofte begrenser den gunstige effekten av behandlingen. For det andre er det navigerte lasersystemet automatisk, noe som forbedrer nøyaktigheten for å målrette fokale lesjoner med 27 %. For det tredje gjør navigert laser det mulig å importere bilder fra fluorescein-angiografier og gir klare avgrensninger og påfølgende behandling av den syke mikrovaskulaturen.

Hypotese

Etterforskerne antar at:

1. Sammenlignet med intravitreal aflibercept monoterapi, fører kombinasjonsbehandling med intravitreal aflibercept og navigert laser til et mindre antall intravitreale injeksjoner som trengs for å stabilisere synet hos pasienter med BRVO og makulaødem.
2. Det er mulig å bruke ikke-invasive retinale markører for å forutsi sykdomsaktivitet og behandlingsresultat hos pasienter med BRVO og makulaødem. Uavhengig av behandlingsregime, mener etterforskerne at pasienter som responderer godt på behandling vil ha (1) lavere retinal venulær oksygenmetning, (2) mindre makulær iskemi og (3) lavere retinal venulær kaliber.