Navigeret laser i grenen retinal veneokklusionsundersøgelse (NIRVANA)

Formålet med undersøgelsen

I et 12-måneders prospektivt, randomiseret 1:1-studie af patienter med retinal veneokklusion (BRVO) og makulaødem, sigter efterforskerne mod at

1. Undersøg behandlingsresponsen hos patienter behandlet med intravitreal aflibercept (Eylea®) og navigeret retinal laser (Navilas®) (Gruppe 1) sammenlignet med patienter behandlet med intravitreal aflibercept alene (Gruppe 2), og
2. Identificer ikke-invasive retinale biomarkører (retinal iltmætning, makulær iskæmi og retinal vaskulær arteriolær og venulær kaliber) for et vellykket behandlingsresultat.

Problemformulering

Alvorligt synstab eller blindhed i BRVO er ofte forårsaget af makulaødem. Indtil for et par år siden omfattede behandlingen observation eller fotokoagulation med laser med makulært gittermønster. Med denne behandling var det ofte muligt at stabilisere sygdommen på få behandlingssessioner. Imidlertid er der i de senere år blevet påvist et bedre visuelt resultat med intravitreale injektioner af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)-hæmmere som ranibizumab eller aflibercept. Selvom dette er opmuntrende, har patienter i gennemsnit brug for ni injektioner i løbet af de første 12 måneder. Det høje antal gentagne behandlinger er en bekymring for patienterne såvel som samfundet på grund af behandlingens invasivitet og prisen på lægemidlet. Derfor er det berettiget at udvikle nyere behandlingsregimer, der kombinerer effektiviteten af ​​intravitreal anti-VEGF med den potentielle stabiliserende effekt af makulær laser fotokoagulation. Dette ville være en tilgang, der kan minimere antallet af injektioner og dets bivirkninger, mens det stadig giver acceptable visuelle resultater for patienterne.

Ud over at give den optimale behandling er det vigtigt at identificere ikke-invasive markører for sygdomsaktivitet og behandlingsresultat for at muliggøre individualiseret og personlig behandling, samtidig med at der gives nye forskningsmuligheder i denne potentielt blændende sygdom.

Teoretisk grundlag (litteraturbaggrund)

Nethindeveneokklusion (RVO) er en almindelig årsag til synstab hos ældre med en 15-årig forekomst på 2,3 % af befolkningen. Tilstanden klassificeres anatomisk efter okklusionsstedet. 78 procent af patienterne har en okklusion af en grenvene, som ofte kompliceres af makulaødem, hvilket fører til synsnedsættelse.

Branch retinal veneokklusion diagnosticeres baseret på intraretinale blødninger i nethindesektoren drænet af den berørte vene. Med tiden resorberes blødninger ofte, men der kan opstå synstruende komplikationer. Den fælles forbindelse for disse er iskæmi, der fører til en opregulering af VEGF, som derefter forårsager neovaskularisering, vasodilatation og øget vaskulær permeabilitet, hvilket fører til makulaødem, den mest almindelige årsag til synstab ved BRVO.

Med iskæmi i tankerne kunne målinger af nethindens iltmætning give vigtig information om den metaboliske status af den indre nethinde. Den vaskulære iltmætning af den indre nethinde er en funktionel markør, der kan måles non-invasivt med et spektrofotometrisk retinalt oximeter. Selvom dette kun er blevet undersøgt på et meget begrænset grundlag i BRVO, er proof-of-concept blevet etableret af Lin et al. og Hardarson et al., der viser tværsnitsændringer i retinal oxygenmætning. De korrelerede dog ikke disse med behandlingsresultatet.

Iskæmi kan også vurderes som en strukturel markør. Den mest pålidelige måde at evaluere dette på er at måle arealet af retinal non-perfusion ved fundus fluorescein angiografi. Non-perfusion er blevet påvist som en stærk markør for sygdommens sværhedsgrad, men det er stadig usikkert, om denne er reversibel, og i givet fald om denne surrogatmarkør for VEGF-aktivitet potentielt kan bruges til at vejlede behandlingen.

Retinal vaskulær kaliber er en anden ikke-invasiv metode til at evaluere det retinale vaskulære system. Forskningsenheden har udført validerede, semiautomatiske målinger af retinale arteriolære og venulære diametre i studier af diabetisk retinopati, og påvist tværsnitssammenhænge samt longitudinelle forudsigelser af intra- og ekstraokulære mikrovaskulære komplikationer af type 1-diabetes. For eksempel har Broe et al. viste, at patienter med smallere arterioler og bredere venoler havde en uafhængig højere risiko for at udvikle forskellige mikrovaskulære komplikationer i et 16-årigt prospektivt studie. Dette understreger vigtigheden af ​​strukturelle nethindeforandringer i forhold til den metaboliske funktion. I BRVO, Youm et al. påvist, at patienter med BRVO havde forsnævring af retinale arterioler og venoler, men enhver potentiel korrelation til behandlingsresultatet er ikke blevet undersøgt.

Aktuelt standpunkt I 1984 viste Branch Vein Oklusion-undersøgelsen for makulaødem, at 63 % af patienter behandlet med makulalaser fik to eller flere synslinjer sammenlignet med 36 % af ubehandlede øjne. Ud fra dette var standardbehandlingen i mange år at udføre makulær laserfotokoagulation, hvis synet ikke var blevet bedre efter 3-6 måneders observation. Imidlertid har introduktionen af ​​VEGF-hæmmere inden for det sidste årti ændret landskabet dramatisk. Randomiserede, kontrollerede undersøgelser som BRAVO og VIBRANT viste en højere effektivitet af ranibizumab og aflibercept i forhold til sham og laser, hvor 53-61 % af patienterne fik mindst tre synslinjer.

I Danmark er nærværende retningslinjer for behandling af BRVO med makulaødem fastsat i september 2015 af "Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin". Rådet anbefalede, at intravitreal aflibercept eller ranibizumab skulle anvendes som første behandlingslinje. Rådet udtrykte dog også bekymring og oplyste, at de forventede, at en årlig stigning på cirka 600 nye patienter med RVO i Danmark ville belaste den enkelte og sundhedsvæsenet både økonomisk og samfundsmæssigt. Med den kroniske karakter af sygdommen in mente, forventes dette at lægge en betydelig vægt på sundhedsvæsenet i de kommende år.

Valg af metoder

Navigeret laserfotokoagulation er hjørnestenen i denne undersøgelse. Dette er et nyt laserleveringssystem, der har mange fordele sammenlignet med traditionel makulær laserfotokoagulation. Navigeret laser gør behandlingen nemmere at planlægge, udføre og dokumentere.

For det første inkluderer den et øjensporingssystem, som gør det sikkert at behandle tæt på foveal centrum. For en traditionel laser anbefales det at holde en minimumsafstand på 500μm fra fovealcentret for at begrænse risikoen for alvorligt synstab. Af sikkerhedsmæssige årsager foretrækker mange læger at holde en endnu større afstand, hvilket ofte begrænser den gavnlige effekt af behandlingen. For det andet er det navigerede lasersystem automatisk, hvilket forbedrer nøjagtigheden til at målrette fokale læsioner med 27 %. For det tredje gør navigeret laser det muligt at importere billeder fra fluorescein-angiografier og giver mulighed for klar afgrænsning og deraf følgende behandling af den syge mikrovaskulatur.

Hypotese

Efterforskerne antager, at:

1. Sammenlignet med intravitreal aflibercept monoterapi, fører kombinationsbehandling med intravitreal aflibercept og navigeret laser til et mindre antal intravitreale injektioner, der er nødvendige for at stabilisere synet hos patienter med BRVO og makulaødem.
2. Det er muligt at bruge ikke-invasive retinale markører til at forudsige sygdomsaktivitet og behandlingsresultat hos patienter med BRVO og makulaødem. Uanset behandlingsregimen mener efterforskerne, at patienter, der reagerer godt på behandlingen, vil have (1) lavere retinal venulær iltmætning, (2) mindre makulær iskæmi og (3) lavere retinal venulær kaliber.