Studie zum navigierten Laser in der Verzweigung der retinalen Vene (NIRVANA)

Zweck der Studie

In einer 12-monatigen prospektiven, randomisierten 1:1-Studie an Patienten mit retinalem Venenastverschluss (BRVO) und Makulaödem wollen die Forscher das erreichen

1. Untersuchen Sie das Ansprechen auf die Behandlung von Patienten, die mit intravitrealem Aflibercept (Eylea®) und navigiertem Netzhautlaser (Navilas®) (Gruppe 1) behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die nur mit intravitrealem Aflibercept behandelt wurden (Gruppe 2), und
2. Identifizieren Sie nicht-invasive retinale Biomarker (retinale Sauerstoffsättigung, Makulaischämie und retinales arteriolares und venuläres Kaliber) für ein erfolgreiches Behandlungsergebnis.

Problemstellung

Starker Sehverlust oder Erblindung bei BRVO wird oft durch ein Makulaödem verursacht. Bis vor einigen Jahren umfasste die Behandlung eine Beobachtung oder Laser-Photokoagulation mit Makulagittermuster. Mit dieser Behandlung gelang es oft, die Erkrankung in wenigen Behandlungssitzungen zu stabilisieren. In den letzten Jahren wurde jedoch ein besseres Sehergebnis mit intravitrealen Injektionen von Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) wie Ranibizumab oder Aflibercept gezeigt. Auch wenn dies ermutigend ist, benötigen Patienten in den ersten 12 Monaten durchschnittlich neun Injektionen. Die hohe Anzahl sich wiederholender Behandlungen ist aufgrund der Invasivität der Behandlung und des Preises des Medikaments sowohl für Patienten als auch für die Gesellschaft besorgniserregend. Daher ist es gerechtfertigt, neuere Behandlungsschemata zu entwickeln, die die Wirksamkeit von intravitrealem Anti-VEGF mit der potenziell stabilisierenden Wirkung der Makula-Laser-Photokoagulation kombinieren. Dies wäre ein Ansatz, der die Anzahl der Injektionen und deren Nebenwirkungen minimieren und gleichzeitig akzeptable visuelle Ergebnisse für die Patienten bieten könnte.

Neben der Bereitstellung der optimalen Behandlung ist es wichtig, nicht-invasive Marker der Krankheitsaktivität und des Behandlungsergebnisses zu identifizieren, um eine individualisierte und personalisierte Behandlung zu ermöglichen und gleichzeitig neue Forschungsmöglichkeiten für diese potenziell blind machende Krankheit zu bieten.

Theoretische Grundlagen (Literaturhintergrund)

Ein retinaler Venenverschluss (RVO) ist eine häufige Ursache für Sehverlust bei älteren Menschen mit einer 15-Jahres-Inzidenz von 2,3 % der Bevölkerung. Der Zustand wird anatomisch nach der Stelle des Verschlusses klassifiziert. 78 Prozent der Patienten haben einen Verschluss einer Astvene, der oft durch ein Makulaödem kompliziert wird und zu einer Sehbehinderung führt.

Die Diagnose eines retinalen Venenastverschlusses basiert auf intraretinalen Blutungen im retinalen Sektor, der von der betroffenen Vene entwässert wird. Mit der Zeit resorbieren sich Blutungen oft, aber es können visusbedrohende Komplikationen auftreten. Die gemeinsame Verbindung für diese ist Ischämie, die zu einer Hochregulierung von VEGF führt, was dann Neovaskularisation, Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität verursacht, was zu Makulaödem führt, dem häufigsten Grund für Sehverlust bei BRVO.

Im Hinblick auf Ischämie könnten Messungen der retinalen Sauerstoffsättigung wichtige Informationen über den Stoffwechselstatus der inneren Netzhaut liefern. Die vaskuläre Sauerstoffsättigung der inneren Netzhaut ist ein funktioneller Marker, der nicht-invasiv mit einem spektrophotometrischen Retina-Oximeter gemessen werden kann. Obwohl dies in BRVO nur sehr begrenzt untersucht wurde, wurde der Proof-of-Concept von Lin et al. und Hardarson et al., die Querschnittsänderungen der retinalen Sauerstoffsättigung demonstrieren. Sie korrelierten diese jedoch nicht mit dem Behandlungsergebnis.

Auch eine Ischämie kann als Strukturmarker ausgewertet werden. Dies lässt sich am zuverlässigsten beurteilen, indem der Bereich der retinalen Nichtperfusion mittels Fundus-Fluoreszein-Angiographie gemessen wird. Es hat sich gezeigt, dass die Nichtdurchblutung ein starker Marker für die Schwere der Erkrankung ist, aber es ist noch ungewiss, ob dies reversibel ist und wenn ja, ob dieser Surrogatmarker der VEGF-Aktivität möglicherweise zur Steuerung der Behandlung verwendet werden kann.

Das retinale Gefäßkaliber ist eine weitere nicht-invasive Methode zur Bewertung des retinalen Gefäßsystems. Die Forschungseinheit hat validierte, halbautomatische Messungen der retinalen Arteriolen- und Venendurchmesser in Studien zur diabetischen Retinopathie durchgeführt und Querschnittszusammenhänge sowie Längsschnittvorhersagen von intra- und extraokularen mikrovaskulären Komplikationen von Typ-1-Diabetes aufgezeigt. Broe et al. zeigten in einer 16-jährigen prospektiven Studie, dass Patienten mit engeren Arteriolen und breiteren Venolen ein unabhängig höheres Risiko hatten, verschiedene mikrovaskuläre Komplikationen zu entwickeln. Dies unterstreicht die Bedeutung struktureller Netzhautveränderungen in Bezug auf die Stoffwechselfunktion. In BRVO, Youm et al. zeigten, dass Patienten mit BRVO eine Verengung der retinalen Arteriolen und Venolen aufwiesen, aber eine mögliche Korrelation mit dem Behandlungsergebnis wurde nicht untersucht.

Aktueller Stand der Technik 1984 zeigte die Zweigvenenverschlussstudie für Makulaödeme, dass 63 % der mit Makulalaser behandelten Patienten zwei oder mehr Sehlinien gewannen, verglichen mit 36 ​​% der unbehandelten Augen. Auf dieser Grundlage bestand die Standardbehandlung viele Jahre lang darin, eine Makula-Laser-Photokoagulation durchzuführen, wenn sich das Sehvermögen nach 3-6 Monaten Beobachtung nicht verbessert hatte. Die Einführung von VEGF-Inhibitoren innerhalb des letzten Jahrzehnts hat die Landschaft jedoch dramatisch verändert. Randomisierte, kontrollierte Studien wie BRAVO und VIBRANT zeigten eine höhere Wirksamkeit von Ranibizumab und Aflibercept im Vergleich zu Scheinbehandlung und Laser, wobei 53-61 % der Patienten mindestens drei Sichtlinien gewannen.

In Dänemark wurden die aktuellen Leitlinien für die Behandlung von BRVO mit Makulaödem im September 2015 von „Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin“ festgelegt. Der Rat empfahl, dass intravitreales Aflibercept oder Ranibizumab als erste Behandlungslinie verwendet werden sollte. Der Rat äußerte jedoch auch Bedenken und erklärte, dass er mit einem jährlichen Zuwachs von etwa 600 neuen Patienten mit RVO in Dänemark rechne, was sowohl den Einzelnen als auch das Gesundheitssystem finanziell und gesellschaftlich belaste. Angesichts der chronischen Natur der Krankheit wird erwartet, dass dies das Gesundheitssystem in den kommenden Jahren erheblich belasten wird.

Wahl der Methoden

Die navigierte Laser-Photokoagulation ist der Eckpfeiler der vorliegenden Studie. Dies ist ein neuartiges Laserabgabesystem, das im Vergleich zur herkömmlichen Makula-Laser-Photokoagulation viele Vorteile bietet. Der navigierte Laser erleichtert die Planung, Durchführung und Dokumentation der Behandlung.

Erstens enthält es ein Eye-Tracking-System, das eine sichere Behandlung in der Nähe des Foveazentrums ermöglicht. Für einen herkömmlichen Laser wird empfohlen, einen Mindestabstand von 500 μm zum Zentrum der Fovea einzuhalten, um das Risiko eines schweren Sehverlusts zu begrenzen. Aus Sicherheitsgründen ziehen es viele Ärzte vor, einen noch größeren Abstand einzuhalten, was den positiven Effekt der Behandlung oft einschränkt. Zweitens ist das navigierte Lasersystem automatisch, was die Genauigkeit beim Zielen auf fokale Läsionen um 27 % verbessert. Drittens ermöglicht der navigierte Laser den Import von Bildern aus Fluoreszein-Angiographien und ermöglicht eine klare Abgrenzung und konsequente Behandlung des erkrankten Mikrogefäßsystems.

Hypothese

Die Ermittler vermuten:

1. Im Vergleich zur intravitrealen Aflibercept-Monotherapie führt die Kombinationsbehandlung mit intravitrealem Aflibercept und navigiertem Laser zu einer geringeren Anzahl von intravitrealen Injektionen, die zur Stabilisierung des Sehvermögens bei Patienten mit BRVO und Makulaödem erforderlich sind.
2. Es ist möglich, nicht-invasive Netzhautmarker zu verwenden, um die Krankheitsaktivität und den Behandlungserfolg bei Patienten mit BRVO und Makulaödem vorherzusagen. Ungeachtet des Behandlungsschemas glauben die Forscher, dass Patienten, die gut auf die Behandlung ansprechen, (1) eine niedrigere retinale venuläre Sauerstoffsättigung, (2) weniger Makulaischämie und (3) ein geringeres retinales Venenkaliber aufweisen werden.