Studio sull'occlusione della vena retinica del ramo con laser navigato (NIRVANA)

Scopo dello studio

In uno studio prospettico randomizzato 1:1 della durata di 12 mesi su pazienti con occlusione della vena retinica del ramo (BRVO) ed edema maculare, i ricercatori mirano a

1. Esaminare la risposta al trattamento dei pazienti trattati con aflibercept intravitreale (Eylea®) e laser retinico navigato (Navilas®) (Gruppo 1) rispetto ai pazienti trattati solo con aflibercept intravitreale (Gruppo 2) e
2. Identificare i biomarcatori retinici non invasivi (saturazione dell'ossigeno retinico, ischemia maculare e calibro arteriolare e venulare vascolare retinico) per un esito positivo del trattamento.

Dichiarazione problema

La grave perdita della vista o cecità nella BRVO è spesso causata da edema maculare. Fino a pochi anni fa, il trattamento includeva l'osservazione o la fotocoagulazione laser a reticolo maculare. Con questo trattamento è stato spesso possibile stabilizzare la malattia in poche sedute di trattamento. Tuttavia, negli ultimi anni è stato dimostrato un migliore risultato visivo con iniezioni intravitreali di inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) come ranibizumab o aflibercept. Anche se questo è incoraggiante, i pazienti necessitano in media di nove iniezioni nei primi 12 mesi. L'elevato numero di trattamenti ripetitivi è motivo di preoccupazione per i pazienti e per la società a causa dell'invasività del trattamento e del prezzo del farmaco. Pertanto, è giustificato lo sviluppo di nuovi regimi di trattamento che combinino l'efficacia dell'anti-VEGF intravitreale con il potenziale effetto stabilizzante della fotocoagulazione laser maculare. Questo sarebbe un approccio che potrebbe ridurre al minimo il numero di iniezioni e i suoi effetti collaterali, pur fornendo risultati visivi accettabili per i pazienti.

Oltre a fornire il trattamento ottimale, è importante identificare i marcatori non invasivi dell'attività della malattia e l'esito del trattamento al fine di consentire un trattamento individualizzato e personalizzato fornendo allo stesso tempo nuove opportunità di ricerca in questa malattia potenzialmente accecante.

Fondamento teorico (sfondo della letteratura)

L'occlusione della vena retinica (RVO) è una causa comune di perdita della vista negli anziani con un'incidenza a 15 anni del 2,3% della popolazione. La condizione è classificata anatomicamente in base al sito dell'occlusione. Il 78% dei pazienti ha un'occlusione di una vena ramificata, che è spesso complicata da edema maculare, che porta alla compromissione della vista.

L'occlusione della vena retinica del ramo viene diagnosticata sulla base di emorragie intraretiniche nel settore retinico drenato dalla vena interessata. Col tempo, le emorragie spesso si riassorbono, ma possono insorgere complicanze pericolose per la vista. Il collegamento comune per questi è l'ischemia, che porta a una sovraregolazione del VEGF, che quindi causa neovascolarizzazione, vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare, portando all'edema maculare, la ragione più comune per la perdita della vista nella BRVO.

Tenendo presente l'ischemia, le misurazioni della saturazione dell'ossigeno retinico potrebbero fornire informazioni importanti sullo stato metabolico della retina interna. La saturazione vascolare di ossigeno della retina interna è un marcatore funzionale, che può essere misurato in modo non invasivo mediante un ossimetro retinico spettrofotometrico. Anche se questo è stato studiato solo su una base molto limitata in BRVO, la prova del concetto è stata stabilita da Lin et al. e Hardarson et al., dimostrando cambiamenti trasversali nella saturazione dell'ossigeno retinico. Tuttavia, non li correlavano all'esito del trattamento.

L'ischemia può anche essere valutata come marcatore strutturale. Il modo più affidabile per valutarlo è misurare l'area di non perfusione retinica mediante angiografia del fondo oculare con fluoresceina. La mancata perfusione è stata dimostrata come un marcatore forte della gravità della malattia, ma non è ancora chiaro se questo sia reversibile e, in tal caso, se questo marcatore surrogato dell'attività del VEGF possa potenzialmente essere utilizzato per guidare il trattamento.

Il calibro vascolare retinico è un altro metodo non invasivo per valutare il sistema vascolare retinico. L'unità di ricerca ha eseguito misurazioni semiautomatiche convalidate dei diametri arteriolare e venulare retinico in studi sulla retinopatia diabetica e ha dimostrato associazioni trasversali e previsioni longitudinali di complicanze microvascolari intra ed extraoculari del diabete di tipo 1. Ad esempio, Broe et al. hanno dimostrato che i pazienti con arteriole più strette e venule più larghe avevano un rischio indipendente più elevato di sviluppare varie complicanze microvascolari in uno studio prospettico di 16 anni. Ciò sottolinea l'importanza dei cambiamenti retinici strutturali in relazione alla funzione metabolica. In BRVO, Youm et al. hanno dimostrato che i pazienti con BRVO presentavano un restringimento delle arteriole e delle venule retiniche, ma non è stata esaminata alcuna potenziale correlazione con l'esito del trattamento.

Stato attuale dell'arte Nel 1984 il Branch Vein Occlusion Study per l'edema maculare dimostrò che il 63% dei pazienti trattati con laser maculare guadagnava due o più linee di visione, rispetto al 36% degli occhi non trattati. Sulla base di ciò, il trattamento standard per molti anni è stato quello di eseguire la fotocoagulazione laser maculare se la vista non era migliorata dopo 3-6 mesi di osservazione. Tuttavia, l'introduzione degli inibitori del VEGF nell'ultimo decennio ha cambiato radicalmente il panorama. Studi randomizzati e controllati come BRAVO e VIBRANT hanno dimostrato una maggiore efficacia di ranibizumab e aflibercept rispetto a sham e laser con il 53-61% dei pazienti che ha ottenuto almeno tre linee di visione.

In Danimarca, le presenti linee guida per il trattamento della BRVO con edema maculare sono state stabilite nel settembre 2015 da "Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin". Il consiglio ha raccomandato l'uso di aflibercept intravitreale o ranibizumab come prima linea di trattamento. Tuttavia, il consiglio ha anche espresso preoccupazione, affermando di aspettarsi un incremento annuo di circa 600 nuovi pazienti affetti da RVO in Danimarca, con oneri sia finanziari che sociali per l'individuo e il sistema sanitario. Tenendo presente la natura cronica della malattia, si prevede che ciò darà un peso significativo al sistema sanitario negli anni a venire.

Scelta dei metodi

La fotocoagulazione laser navigata è la pietra angolare del presente studio. Questo è un nuovo sistema di erogazione laser che presenta molti vantaggi rispetto alla tradizionale fotocoagulazione laser maculare. Il laser navigato semplifica la pianificazione, l'esecuzione e la documentazione del trattamento.

In primo luogo, include un sistema di tracciamento oculare, che rende sicuro il trattamento vicino al centro foveale. Per un laser tradizionale si consiglia di mantenere una distanza minima di 500μm dal centro foveale per limitare il rischio di grave perdita della vista. Per motivi di sicurezza molti medici preferiscono mantenere una distanza ancora maggiore, che spesso limita l'effetto benefico del trattamento. In secondo luogo, il sistema laser navigato è automatico, il che migliora del 27% la precisione nel mirare alle lesioni focali. In terzo luogo, il laser navigato consente di importare immagini da angiografia con fluoresceina e consente una chiara delineazione e il conseguente trattamento della microvascolarizzazione malata.

Ipotesi

Gli inquirenti ipotizzano che:

1. Rispetto alla monoterapia con aflibercept intravitreale, il trattamento combinato con aflibercept intravitreale e laser navigato porta a un minor numero di iniezioni intravitreali necessarie per stabilizzare la vista nei pazienti con BRVO ed edema maculare.
2. È possibile utilizzare marcatori retinici non invasivi per prevedere l'attività della malattia e l'esito del trattamento nei pazienti con BRVO ed edema maculare. Indipendentemente dal regime di trattamento, i ricercatori ritengono che i pazienti che rispondono bene al trattamento avranno (1) una minore saturazione dell'ossigeno venoso retinico, (2) una minore ischemia maculare e (3) un calibro venoso retinico inferiore.