Navigált lézeres ágban végzett retinális véna elzáródási vizsgálat (NIRVANA)

A tanulmány célja

Egy 12 hónapos prospektív, randomizált, 1:1 arányú vizsgálatban a retina véna elágazásában (BRVO) és makulaödémában szenvedő betegek körében a kutatók célja, hogy

1. Vizsgálja meg az intravitrealis aflibercepttel (Eylea®) és a navigált retinális lézerrel (Navilas®) (1. csoport) kezelt betegek kezelési reakcióját, összehasonlítva a csak intravitrealis aflibercepttel kezelt betegekkel (2. csoport), és
2. Határozza meg a nem invazív retinális biomarkereket (a retina oxigénszaturációja, a makula ischaemia és a retina vaszkuláris arterioláris és venuláris kalibere) a sikeres kezelési eredmény érdekében.

Probléma kijelentés

A BRVO-ban szenvedő súlyos látásvesztést vagy vakságot gyakran makulaödéma okozza. Néhány évvel ezelőttig a kezelés magában foglalta a megfigyelést vagy a makula rácsmintázatú lézeres fotokoagulációt. Ezzel a kezeléssel gyakran sikerült néhány kezelés alatt stabilizálni a betegséget. Az utóbbi években azonban jobb látási eredményeket mutattak ki vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) inhibitorok, például ranibizumab vagy aflibercept intravitrealis injekcióival. Bár ez biztató, a betegeknek átlagosan kilenc injekcióra van szükségük az első 12 hónapban. Az ismétlődő kezelések nagy száma a betegek és a társadalom számára is aggodalomra ad okot a kezelés invazivitása és a gyógyszer ára miatt. Ezért indokolt olyan újabb kezelési rendek kidolgozása, amelyek az intravitrealis anti-VEGF hatékonyságát kombinálják a makula lézeres fotokoaguláció potenciális stabilizáló hatásával. Ez egy olyan megközelítés lenne, amely minimalizálhatja az injekciók számát és mellékhatásait, miközben továbbra is elfogadható vizuális eredményeket biztosít a betegek számára.

Az optimális kezelés mellett fontos a betegség aktivitásának és a kezelés kimenetelének non-invazív markereinek azonosítása is, hogy lehetővé váljon az egyénre szabott és személyre szabott kezelés, ugyanakkor új kutatási lehetőség nyíljon ebben a potenciálisan vak betegségben.

Elméleti alapozás (irodalmi háttér)

A retina véna elzáródása (RVO) az idősek látásvesztésének gyakori oka, 15 éves gyakorisággal a lakosság 2,3%-a. Az állapot anatómiai osztályozása az elzáródás helye szerint történik. A betegek 78 százalékának van egy véna elzáródása, amelyet gyakran makulaödéma bonyolít, ami látásromláshoz vezet.

Az elágazó retinavéna elzáródást az érintett véna által elszívott retina szektor intraretinális vérzései alapján diagnosztizálják. Idővel a vérzések gyakran felszívódnak, de látást veszélyeztető szövődmények léphetnek fel. Ezek közös kapcsolata az ischaemia, amely a VEGF felszabályozásához vezet, ami aztán neovaszkularizációt, értágulatot és megnövekedett vaszkuláris permeabilitást okoz, ami makulaödémához vezet, amely a BRVO-ban a látásvesztés leggyakoribb oka.

Az ischaemiát szem előtt tartva, a retina oxigéntelítettségének mérése fontos információkkal szolgálhat a belső retina metabolikus állapotáról. A belső retina vaszkuláris oxigéntelítettsége egy funkcionális marker, amely spektrofotometriás retinaoximéterrel non-invazív módon mérhető. Annak ellenére, hogy ezt a BRVO-ban csak nagyon korlátozottan tanulmányozták, a koncepció bizonyítását Lin és mtsai. és Hardarson és munkatársai, amelyek a retina oxigéntelítettségének keresztmetszeti változásait mutatják be. Ezeket azonban nem hozták összefüggésbe a kezelés kimenetelével.

Az ischaemia strukturális markerként is értékelhető. Ennek legmegbízhatóbb módja a retina non-perfúziós területének fundus fluoreszcein angiográfiával történő mérése. A nem perfúziót a betegség súlyosságának erős markereként bizonyították, de még mindig bizonytalan, hogy ez reverzibilis-e, és ha igen, akkor a VEGF-aktivitás e helyettesítő markere használható-e a kezelés irányítására.

A retina vaszkuláris kalibere egy másik nem invazív módszer a retina érrendszerének értékelésére. A kutatóegység validált, félautomata méréseket végzett a retina arterioláris és venuláris átmérőjére a diabéteszes retinopátia vizsgálata során, és kimutatta az 1-es típusú cukorbetegség intra- és extraocularis mikrovaszkuláris szövődményeinek keresztmetszeti összefüggéseit, valamint longitudinális előrejelzéseit. Például Broe et al. Egy 16 éves prospektív vizsgálatban kimutatták, hogy a szűkebb arteriolákkal és szélesebb venulákkal rendelkező betegeknél egymástól függetlenül nagyobb a kockázata a különféle mikrovaszkuláris szövődmények kialakulásának. Ez hangsúlyozza a retina szerkezeti változásainak fontosságát a metabolikus funkcióval kapcsolatban. A BRVO-ban Youm et al. kimutatták, hogy a BRVO-ban szenvedő betegeknél a retina arteriolák és venulák szűkültek, de a kezelés kimenetelével való esetleges összefüggést nem vizsgálták.

A technika jelenlegi állása 1984-ben a makulaödémával foglalkozó Branch Vein Occlusion Study kimutatta, hogy a makulalézerrel kezelt betegek 63%-a kapott két vagy több látóvonalat, szemben a kezeletlen szemek 36%-ával. Ennek alapján sok éven át a szokásos kezelés a makula lézeres fotokoaguláció volt, ha a látás 3-6 hónapos megfigyelés után nem javult. Azonban a VEGF-inhibitorok bevezetése az elmúlt évtizedben drámaian megváltoztatta a tájat. Randomizált, ellenőrzött vizsgálatok, mint például a BRAVO és a VIBRANT, a ranibizumab és az aflibercept nagyobb hatékonyságát mutatták ki, mint az ál- és lézeres kezelés, a betegek 53-61%-a legalább három látóvonalat kapott.

Dániában a "Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin" 2015 szeptemberében határozta meg a makulaödémával járó BRVO kezelésére vonatkozó jelenlegi irányelveket. A tanács azt javasolta, hogy az intravitrealis afliberceptet vagy a ranibizumabot alkalmazzák első vonalbeli kezelésként. A tanács ugyanakkor aggodalmának adott hangot, és kijelentette, hogy évente körülbelül 600 új RVO-s beteg számának növekedésére számítanak Dániában, ami mind pénzügyi, mind társadalmi terhet ró az egyénre és az egészségügyi rendszerre. Figyelembe véve a betegség krónikus jellegét, ez várhatóan jelentős súlyt fog helyezni az egészségügyi rendszerre az elkövetkező években.

A módszerek megválasztása

A navigált lézeres fotokoaguláció a jelen tanulmány sarokköve. Ez egy újszerű lézeres bejuttató rendszer, amely számos előnnyel rendelkezik a hagyományos makulalézeres fotokoagulációhoz képest. A navigációs lézer megkönnyíti a kezelés tervezését, végrehajtását és dokumentálását.

Először is tartalmaz egy szemkövető rendszert, amely biztonságossá teszi a fovealis központ közelében történő kezelést. Hagyományos lézer esetén javasolt legalább 500 μm távolságot tartani a fovealis centrumtól a súlyos látásvesztés kockázatának csökkentése érdekében. Biztonsági okokból sok orvos még nagyobb távolságot tart, ami gyakran korlátozza a kezelés jótékony hatását. Másodszor, a navigációs lézerrendszer automatikus, ami 27%-kal javítja a fókuszpontos elváltozások megcélzásának pontosságát. Harmadszor, a navigált lézer lehetővé teszi a fluoreszcein angiográfiákból származó képek importálását, és lehetővé teszi a megbetegedett mikrovaszkulatúra egyértelmű elhatárolását és következetes kezelését.

Hipotézis

A kutatók azt feltételezik, hogy:

1. Az intravitrealis aflibercept monoterápiához képest az intravitrealis aflibercepttel és a navigált lézerrel végzett kombinációs kezelés kevesebb intravitrealis injekciót eredményez, amely a látás stabilizálásához szükséges BRVO-ban és makulaödémában szenvedő betegeknél.
2. Nem invazív retina markerek segítségével előre jelezhető a betegség aktivitása és a kezelés kimenetele BRVO-ban és makulaödémában szenvedő betegeknél. A kezelési rendtől függetlenül a kutatók úgy vélik, hogy azoknak a betegeknek, akik jól reagálnak a kezelésre, (1) alacsonyabb lesz a retina venuláris oxigénszaturációja, (2) kisebb a makula ischaemiája és (3) a retina venuláris kalibere.