Genavigeerde laser in vertakkingsonderzoek naar netvliesaderocclusie (NIRVANA)

Doel van de studie

In een 12 maanden durend prospectief, gerandomiseerd 1:1 onderzoek bij patiënten met vertakkingsretinale veneuze occlusie (BRVO) en macula-oedeem, trachten de onderzoekers

1. Onderzoek de respons op de behandeling van patiënten die werden behandeld met intravitreale aflibercept (Eylea®) en een genavigeerde retinalaser (Navilas®) (Groep 1) in vergelijking met patiënten die alleen werden behandeld met intravitreale aflibercept (Groep 2), en
2. Identificeer niet-invasieve retinale biomarkers (retinale zuurstofverzadiging, maculaire ischemie en retinale vasculaire arteriolaire en venulaire kaliber) voor een succesvol behandelingsresultaat.

Probleemstelling

Ernstig gezichtsverlies of blindheid bij BRVO wordt vaak veroorzaakt door macula-oedeem. Tot een paar jaar geleden omvatte de behandeling observatie of laserfotocoagulatie met een macula-rasterpatroon. Met deze behandeling was het vaak mogelijk om de ziekte in enkele behandelsessies te stabiliseren. In de afgelopen jaren is echter een beter visueel resultaat aangetoond met intravitreale injecties van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmers zoals ranibizumab of aflibercept. Hoewel dit bemoedigend is, hebben patiënten gemiddeld negen injecties nodig in de eerste 12 maanden. Het grote aantal repetitieve behandelingen is een punt van zorg voor zowel patiënten als de samenleving vanwege de invasiviteit van de behandeling en de prijs van het medicijn. Daarom is het gerechtvaardigd om nieuwere behandelingsregimes te ontwikkelen die de werkzaamheid van intravitreale anti-VEGF combineren met het potentiële stabiliserende effect van maculaire laserfotocoagulatie. Dit zou een aanpak zijn die het aantal injecties en de bijwerkingen ervan zou kunnen minimaliseren, terwijl het nog steeds aanvaardbare visuele resultaten voor de patiënten oplevert.

Naast het bieden van de optimale behandeling, is het belangrijk om niet-invasieve markers van ziekteactiviteit en behandelingsresultaat te identificeren om een ​​geïndividualiseerde en gepersonaliseerde behandeling mogelijk te maken en tegelijkertijd nieuwe onderzoeksmogelijkheden te bieden voor deze potentieel verblindende ziekte.

Theoretische onderbouwing (Literatuur achtergrond)

Retinale veneuze occlusie (RVO) is een veelvoorkomende oorzaak van gezichtsverlies bij ouderen met een incidentie van 15 jaar bij 2,3% van de bevolking. De aandoening wordt anatomisch geclassificeerd volgens de plaats van de occlusie. Achtenzeventig procent van de patiënten heeft een occlusie van een vertakkingsader, die vaak gecompliceerd wordt door macula-oedeem, wat leidt tot visusstoornissen.

Vertakking van de retinale aderocclusie wordt gediagnosticeerd op basis van intraretinale bloedingen in de retinale sector die worden afgevoerd door de aangetaste ader. Na verloop van tijd verdwijnen bloedingen vaak, maar er kunnen zichtbedreigende complicaties optreden. De gemeenschappelijke link hiervoor is ischemie, wat leidt tot een opwaartse regulatie van VEGF, wat vervolgens neovascularisatie, vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit veroorzaakt, wat leidt tot macula-oedeem, de meest voorkomende reden voor verlies van gezichtsvermogen bij BRVO.

Met ischemie in het achterhoofd kunnen metingen van de zuurstofverzadiging van het netvlies belangrijke informatie verschaffen over de metabole status van het binnenste netvlies. De vasculaire zuurstofverzadiging van het binnenste netvlies is een functionele marker die niet-invasief kan worden gemeten met een spectrofotometrische netvliesoximeter. Hoewel dit slechts zeer beperkt is onderzocht in BRVO, is een proof-of-concept vastgesteld door Lin et al. en Hardarson et al., die transversale veranderingen in de zuurstofverzadiging van het netvlies aantonen. Ze brachten deze echter niet in verband met de uitkomst van de behandeling.

Ischemie kan ook worden geëvalueerd als een structurele marker. De meest betrouwbare manier om dit te evalueren, is door het gebied van retinale non-perfusie te meten door middel van fundusfluoresceïne-angiografie. Non-perfusie is aangetoond als een sterke marker van de ernst van de ziekte, maar het is nog steeds onzeker of dit omkeerbaar is, en zo ja, of deze surrogaatmarker van VEGF-activiteit mogelijk kan worden gebruikt om de behandeling te sturen.

Retinaal vasculair kaliber is een andere niet-invasieve methode om het retinale vasculaire systeem te evalueren. De onderzoekseenheid heeft gevalideerde, semi-automatische metingen van de retinale arteriolaire en venulaire diameters uitgevoerd in onderzoeken naar diabetische retinopathie, en heeft dwarsdoorsnede-associaties en longitudinale voorspellingen van intra- en extraoculaire microvasculaire complicaties van type 1-diabetes aangetoond. Broe et al. toonden aan dat patiënten met smallere arteriolen en wijdere venulen een onafhankelijk hoger risico hadden op het ontwikkelen van verschillende microvasculaire complicaties in een 16 jaar durend prospectief onderzoek. Dit benadrukt het belang van structurele netvliesveranderingen in relatie tot de metabole functie. In BRVO, Youm et al. toonden aan dat patiënten met BRVO vernauwing van retinale arteriolen en venulen hadden, maar een mogelijke correlatie met het behandelresultaat is niet onderzocht.

Huidige stand van de techniek In 1984 toonde de Branch Vein Occlusion Study voor macula-oedeem aan dat 63% van de met maculalaser behandelde patiënten twee of meer zichtlijnen kreeg, vergeleken met 36% van de onbehandelde ogen. Op basis hiervan was de standaardbehandeling gedurende vele jaren het uitvoeren van maculaire laserfotocoagulatie als het gezichtsvermogen na 3-6 maanden observatie niet was verbeterd. De introductie van VEGF-remmers in het afgelopen decennium heeft het landschap echter ingrijpend veranderd. Gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken zoals BRAVO en VIBRANT toonden een hogere werkzaamheid aan van ranibizumab en aflibercept versus sham en laser, waarbij 53-61% van de patiënten ten minste drie zichtlijnen kreeg.

In Denemarken zijn de huidige richtlijnen voor de behandeling van BRVO met macula-oedeem in september 2015 vastgesteld door "Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin". De raad adviseerde intravitreale aflibercept of ranibizumab te gebruiken als eerstelijnsbehandeling. De raad uitte echter ook zijn bezorgdheid en verklaarde dat zij een jaarlijkse toename van ongeveer 600 nieuwe patiënten met RVO in Denemarken verwachtten, wat zowel een financiële als een maatschappelijke last zou zijn voor het individu en het gezondheidszorgsysteem. Met het chronische karakter van de ziekte in het achterhoofd, zal dit naar verwachting de komende jaren een aanzienlijk gewicht op de gezondheidszorg leggen.

Keuze van methoden

Genavigeerde laserfotocoagulatie is de hoeksteen van de huidige studie. Dit is een nieuw laserafgiftesysteem dat veel voordelen biedt in vergelijking met traditionele maculaire laserfotocoagulatie. Genavigeerde laser maakt het plannen, uitvoeren en documenteren van behandelingen eenvoudiger.

Ten eerste bevat het een eye-trackingsysteem, waardoor het veilig is om dicht bij het foveale centrum te behandelen. Voor een traditionele laser wordt aanbevolen om een ​​minimale afstand van 500 μm van het foveale centrum aan te houden om het risico op ernstig visueel verlies te beperken. Om veiligheidsredenen houden veel artsen liever een nog grotere afstand, wat vaak het gunstige effect van de behandeling beperkt. Ten tweede is het genavigeerde lasersysteem automatisch, wat de nauwkeurigheid om focale laesies aan te pakken met 27% verbetert. Ten derde maakt een genavigeerde laser het mogelijk om beelden van fluoresceïne-angiografieën te importeren en zorgt voor een duidelijke afbakening en daaruit voortvloeiende behandeling van de zieke microvasculatuur.

Hypothese

De onderzoekers veronderstellen dat:

1. In vergelijking met intravitreale aflibercept-monotherapie leidt de combinatiebehandeling met intravitreale aflibercept en genavigeerd laser tot een kleiner aantal intravitreale injecties die nodig zijn om het gezichtsvermogen te stabiliseren bij patiënten met BRVO en macula-oedeem.
2. Het is mogelijk om niet-invasieve netvliesmarkers te gebruiken om ziekteactiviteit en behandelingsresultaat te voorspellen bij patiënten met BRVO en macula-oedeem. Ongeacht het behandelingsregime, zijn de onderzoekers van mening dat patiënten die goed reageren op de behandeling (1) een lagere retinale venulaire zuurstofverzadiging, (2) minder maculaire ischemie en (3) een lager retinale venulaire kaliber zullen hebben.