Léčba nivolumabem a ipilimumabem nebo samotným nivolumabem podle procenta nádorových CD8 buněk u pokročilého metastatického karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. V době podpisu informovaného souhlasu musí být účastník starší 18 let včetně.
2. Účastníci mužského nebo ženského pohlaví s potenciálem produkovat děti musí souhlasit s používáním antikoncepce nebo vyhýbáním se těhotenským opatřením během studie a po dobu 7 a 5 měsíců po poslední dávce.
3. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina, která je metastatická, neresekovatelná nebo recidivující a reagující na imunomodulaci (tj. s US Prescription Information [USPI]). Účastníci, kteří neuspěli nebo odmítli dostupné schválené možnosti léčby, se mohou zúčastnit.

5. Účastníci, kteří dříve podstoupili imunoterapii, včetně předchozích terapií anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, se budou moci této studie zúčastnit.

   1. Účastníci, kteří dříve dostávali anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, se mohou zúčastnit pouze tehdy, pokud jejich předchozí monoterapie nebo kombinovaná terapie anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 NEBYLA poslední léčbou před účastí v této studii.
   2. Účastníci, kteří podstoupili předchozí imunoterapii a zažili imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE) 1. až 2. stupně, musí mít dokumentaci, že jejich irAE jsou ≤ 1. stupně nebo výchozí hodnoty s použitím aktuálních Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody v5.0 (CTCAE v5.0) a účastníků musí být mimo léčbu steroidy a/nebo jinou imunosupresivní léčbu jako léčbu irAE po dobu ≥ 14 dnů od cyklu 1, dne 1.
   3. Účastníci, kteří prodělali irAE 3. stupně skládající se z laboratorních abnormalit, které byly asymptomatické a nyní vymizely na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav, a účastníci, kteří byli mimo steroidní a/nebo jinou imunosupresivní léčbu jako léčbu irAE po dobu ≥ 30 dnů od cyklu 1, Den 1.

6. Souběžné malignity jsou povoleny, pokud platí některá z následujících podmínek:

   1. Dříve léčená malignita, pro kterou byla veškerá léčba této malignity dokončena alespoň 2 roky před zařazením a neexistují žádné známky onemocnění, nebo
   2. Se souhlasem sponzora a hlavního zkoušejícího (PI) jsou účastníci, kteří mají souběžnou malignitu, která je klinicky stabilní a nevyžaduje léčbu zaměřenou na nádor, způsobilí k účasti, pokud je riziko předchozí malignity interferující s cílovými body bezpečnosti nebo účinnosti velmi vysoké. nízké, popř
   3. Se souhlasem sponzora a PI mohou být povoleny další malignity, pokud je riziko, že předchozí malignita naruší koncové body bezpečnosti nebo účinnosti, velmi nízké.

7. Zajistěte nově získanou jádrovou jehlu nebo incizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Aspirace jemnou jehlou není přijatelná.

   A. Biopsie by měly být získány z míst, která nepředstavují významné riziko pro účastníka na základě místa nádoru a použitého postupu. Místa/procedury biopsie, včetně mimo jiné mozku, otevřených plic/mediastina, slinivky břišní nebo endoskopické procedury přesahující jícen, žaludek nebo střevo, by byly považovány za významné riziko pro účastníka. Postupy v oblastech, které jsou zkoušejícím na základě individuálních klinických scénářů považovány za nevýznamné, budou povoleny.

8. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.

   A. Účastníci, kteří nemají měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST, ale jejichž onemocnění lze objektivně měřit pomocí nádorových markerů nebo jiného standardu specifického pro onemocnění, jsou považováni za způsobilé.

9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

10. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN).

    1. Účastníci, kteří mají jaterní léze, mohou být způsobilí, pokud mají AST a ALT

       ≤ 3,0 x ULN.

    2. Účastníci s hepatocelulárním karcinomem (HCC) mohou být způsobilí za předpokladu, že mají AST a ALT, které jsou ≤ 5,0 x ULN.
11. Hemoglobin ≥ 9 g/dl.

12. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Účastníci s jaterními lézemi, kteří nemají HCC a kteří mají celkový bilirubin < 2,0 x ULN, mohou být způsobilí.

    1. Účastníci s HCC jsou způsobilí za předpokladu, že mají celkový bilirubin < 3,0 x ULN a jsou považováni za Child-Pugh třídu A nebo Child-Pugh třídu B7 (Child-Pugh třída B s celkovým Child-Pugh skóre nepřesahujícím 7).
    2. Účastníci s Gilbertovým syndromem musí mít ≤ 3 x ULN a žádné jaterní léze.
13. Clearance kreatininu by měla být ≥ 30 ml/min, jak odhaduje Cockcroft-Gaultova rovnice.
14. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l.
15. Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l.
16. Účastníci musí být schopni dát podepsaný informovaný souhlas.
17. Důkazy karcinomu prostaty stadia IV (jak je definováno podle kritérií American Joint Committee of Cancer) na předchozím kostním, CT a/nebo MRI vyšetření.
18. Probíhající androgenní deprivační terapie (ADT) s analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo chirurgická/lékařská kastrace s hladinou testosteronu ≤ 1,73 nmol/l (< 50 ng/dl).
19. Účastníci se symptomy kosterního systému, kteří již užívají léky (např. bisfosfonáty a/nebo inhibitory RANK ligandu) na posílení kostí, jsou povoleny, pokud byly zahájeny ˃ 28 dní před první dávkou studijní léčby.
20. Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST v 1.1.
21. Absolvoval(a) předchozí léčbu sekundárními inhibitory signalizace androgenních receptorů (např. abirateron, enzalutamid, apalutamid) a progredoval(a).

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří měli zdravotní stav, který vyžadoval chirurgický zákrok a byli podrobeni celkové anestezii během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie, jsou vyloučeni, s výjimkou použití celkové anestezie během bioptických procedur, indikované pro pohodlí a/nebo bezpečnost pacienta.
2. Těhotné nebo kojící.
3. Významné gastrointestinální poruchy (např. aktivní Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo anamnéza rozsáhlé resekce žaludku a/nebo resekce tenkého střeva).
4. Má intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidu.
5. Má transplantovaný orgán nebo prodělal alogenní transplantaci kostní dřeně.
6. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou.

7. Známá přecitlivělost na složku protokolární terapie.

   A. Účastníci se známou přecitlivělostí na ipilimumab a/nebo nivolumab jsou vyloučeni.

8. Nekontrolované souběžné onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, klinicky významné nehojící se nebo hojící se rány, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, významné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo při mírné námaze) , nekontrolovaná infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.

9. Abnormální elektrokardiogramy (EKG), které jsou klinicky významné, klinicky významné zvětšení nebo hypertrofie srdce, nová blokáda raménka raménka nebo existující blokáda levého raménka nebo známky nové, aktivní ischemie.

   A. Účastníci s prokázaným předchozím infarktem, kteří jsou funkční třídou II, III nebo IV New York Heart Association (NYHA), jsou vyloučeni, stejně jako účastníci s výraznou arytmií, jako je Wolff Parkinson White vzor nebo úplná atrioventrikulární disociace.*

   *Účastníci s úplnou nebo neúplnou atrioventrikulární disociací, kteří mají kardiostimulátor, mohou mít nárok na zařazení za předpokladu, že mají funkční třídu I NYHA: „Žádné omezení fyzické aktivity. Běžná fyzická aktivita nezpůsobuje nepřiměřenou únavu, bušení srdce nebo dušnost (dušnost).

10. Účastníci, kteří prodělali jakoukoli symptomatickou irAE ≥ 3. stupně v předchozí studii imunoterapie, budou z této studie vyloučeni bez ohledu na vymizení irAE.
11. Jakékoli známé, neléčené mozkové metastázy. Ošetření účastníci musí být stabilní 4 týdny po dokončení léčby mozkových metastáz a je vyžadována stabilita zdokumentovaná obrazem. Účastníci nesmí mít žádné klinické příznaky z mozkových metastáz a nepotřebovali systémové kortikosteroidy > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent po dobu ≥ 2 týdnů před první dávkou studijní intervence.

12. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresi s výjimkou účastníků s izolovaným vitiligem, vyřešeným dětským astmatem nebo atopickou dermatitidou, kontrolovaným hypoadrenalismem nebo hypopituitarismem a euthyroidními účastníky s anamnézou Gravesovy choroby.

    A. Účastníci s kontrolovanou hypertyreózou musí být před podáním studijní intervence negativní na tyreoglobulin a protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu.

13. Protinádorová chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo zkoumaná činidla do 14 dnů od první dávky studijní intervence za předpokladu, že všechny nežádoucí účinky související s léčbou vymizely.