Tratamento com nivolumab e ipilimumab ou nivolumab sozinho de acordo com a porcentagem de células CD8 tumorais em câncer metastático avançado

Critério de inclusão:

1. O participante deve ter ≥ 18 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Os participantes do sexo masculino ou feminino com potencial para gerar filhos devem concordar em usar métodos contraceptivos ou evitar a gravidez durante o estudo e por 7 e 5 meses, respectivamente, após a última dose.
3. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo.
4. Câncer confirmado histológica ou citologicamente que é metastático, irressecável ou recorrente e responde à imunomodulação (ou seja, com informações de prescrição dos EUA [USPI]). Os participantes que falharam ou recusaram as opções de tratamento aprovadas disponíveis são elegíveis para participar.

5. Os participantes que receberam imunoterapia anterior, incluindo terapias anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anteriores, poderão participar deste estudo.

   1. Os participantes que receberam anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anteriores podem participar apenas se sua monoterapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anterior ou terapia de combinação NÃO for o último tratamento antes da participação neste estudo.
   2. Os participantes que tiveram imunoterapias anteriores e experimentaram evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau 1-2 (irAE) devem ter documentação de que seus irAEs são ≤ Grau 1 ou linha de base usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAE v5.0) e participantes deve estar sem terapia com esteroides e/ou outra terapia imunossupressora, como tratamento para irAEs, por ≥ 14 dias a partir do Ciclo 1, Dia 1.
   3. Participantes que apresentaram irAEs de Grau 3 consistindo em anormalidades laboratoriais que eram assintomáticas e agora foram resolvidas para ≤ Grau 1 ou linha de base e participantes que não usaram esteroides e/ou outra terapia imunossupressora, como tratamento para irAEs, por ≥ 30 dias a partir do Ciclo 1, Dia 1.

6. Malignidades concomitantes são permitidas se qualquer uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Malignidade previamente tratada para a qual todo o tratamento dessa malignidade foi concluído pelo menos 2 anos antes da inscrição e não existe evidência de doença, ou
   2. Com o consentimento do Patrocinador e do Investigador Principal (PI), os participantes que têm uma malignidade concomitante que é clinicamente estável e não requer tratamento direcionado ao tumor são elegíveis para participar se o risco da malignidade anterior interferir nos desfechos de segurança ou eficácia for muito baixo, ou
   3. Com a concordância do Patrocinador e do PI, outras malignidades podem ser permitidas se o risco da malignidade anterior interferir nos pontos finais de segurança ou eficácia for muito baixo.

7. Forneça agulha grossa recém-obtida ou biópsia incisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada. Aspiração com agulha fina não é aceitável.

   uma. As biópsias devem ser obtidas de locais que não representem risco significativo para o participante com base no local do tumor e no procedimento utilizado. Os locais/procedimentos de biópsia, incluindo, entre outros, o cérebro, pulmão/mediastino aberto, pâncreas ou procedimentos endoscópicos que se estendem além do esôfago, estômago ou intestino seriam considerados como representando um risco significativo para o participante. Serão permitidos procedimentos em áreas consideradas pelo investigador como de risco não significativo com base em cenários clínicos individuais.

8. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1.

   uma. Os participantes que não têm doença mensurável pelos critérios RECIST, mas cuja doença pode ser medida objetivamente por meio de marcadores tumorais ou outro padrão específico da doença são considerados elegíveis.

9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

10. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN).

    1. Os participantes com lesões hepáticas podem ser elegíveis se tiverem AST e ALT

       ≤ 3,0 x LSN.

    2. Os participantes com carcinoma hepatocelular (CHC) podem ser elegíveis desde que tenham AST e ALT ≤ 5,0 x LSN.
11. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

12. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN. Os participantes com lesões hepáticas que não tenham CHC e que tenham bilirrubina total < 2,0 x LSN podem ser elegíveis.

    1. Os participantes com CHC são elegíveis desde que tenham bilirrubina total < 3,0 x LSN e sejam considerados Child-Pugh Classe A ou Child-Pugh Classe B7 (Child-Pugh Classe B com pontuação total de Child-Pugh não superior a 7).
    2. Os participantes com síndrome de Gilbert devem ter ≤ 3 x LSN e nenhuma lesão hepática.
13. A depuração da creatinina deve ser ≥ 30 mL/min, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault.
14. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L.
15. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L.
16. Os participantes devem ser capazes de dar consentimento informado assinado.
17. Evidência de câncer de próstata em estágio IV (conforme definido pelos critérios do American Joint Committee of Cancer) em osso anterior, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética.
18. Terapia de privação androgênica (ADT) em andamento com um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou uma castração médica/cirúrgica com nível de testosterona ≤ 1,73 nmol/L (< 50 ng/dL).
19. Os participantes com sintomas do sistema esquelético que já estão tomando medicamentos (por exemplo, bisfosfonatos e/ou inibidores de ligantes RANK) para fortalecer os ossos são permitidos se tiverem iniciado ˃ 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
20. Os participantes devem ter doença mensurável por RECIST v 1.1.
21. Ter recebido e progredido em terapia prévia com inibidor de sinalização do receptor de androgênio secundário (por exemplo, abiraterona, enzalutamida, apalutamida).

Critério de exclusão:

1. Os participantes que tiveram uma condição médica que exigiu um procedimento cirúrgico e foram submetidos a anestesia geral dentro de 4 semanas antes do início da terapia de protocolo são excluídos, exceto o uso de anestesia geral durante os procedimentos de biópsia, indicado para conforto e/ou segurança do paciente.
2. Grávida ou amamentando.
3. Distúrbio(s) gastrointestinal(is) significativo(s) (por exemplo, doença de Crohn ativa ou colite ulcerativa ou história de ressecção gástrica extensa e/ou ressecção do intestino delgado).
4. Tem doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
5. Tem um órgão transplantado ou foi submetido a transplante alogênico de medula óssea.
6. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose.

7. Hipersensibilidade conhecida a um componente da terapia de protocolo.

   uma. Participantes com hipersensibilidade conhecida ao ipilimumabe e/ou nivolumabe são excluídos.

8. Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou em esforço leve) , infecção descontrolada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

9. Eletrocardiogramas (ECGs) anormais que são clinicamente significativos, aumento ou hipertrofia cardíaca clinicamente significativa, novo bloqueio de ramo ou bloqueio de ramo esquerdo existente ou sinais de nova isquemia ativa.

   uma. Os participantes com evidência de infarto prévio que são da classe funcional II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA) são excluídos, assim como os participantes com arritmia acentuada, como padrão de Wolff Parkinson White ou dissociação atrioventricular completa.*

   *Participantes com dissociação atrioventricular completa ou incompleta que possuem marca-passo podem ser elegíveis para inscrição desde que sejam classe funcional I da NYHA: "Sem limitação de atividade física. A atividade física comum não causa fadiga indevida, palpitação ou dispnéia (falta de ar)."

10. Os participantes que experimentaram qualquer irAE sintomático de grau ≥ 3 em um estudo de imunoterapia anterior serão excluídos deste estudo, independentemente da resolução do irAE.
11. Qualquer metástase cerebral conhecida e não tratada. Os participantes tratados devem estar estáveis ​​4 semanas após a conclusão do tratamento para metástases cerebrais, e é necessária estabilidade documentada por imagem. Os participantes não devem apresentar sintomas clínicos de metástases cerebrais e não precisaram de corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por ≥ 2 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

12. Tem uma doença autoimune ativa que requer imunossupressão, exceto para participantes com vitiligo isolado, asma infantil resolvida ou dermatite atópica, hipoadrenalismo ou hipopituitarismo controlado e participantes eutireoideos com histórico de doença de Graves.

    uma. Os participantes com hipertireoidismo controlado devem ser negativos para tireoglobulina e anticorpos da peroxidase da tireoide e imunoglobulina estimulante da tireoide antes da administração da intervenção do estudo.

13. Quimioterapia anticancerígena, radioterapia, imunoterapia ou agentes em investigação dentro de 14 dias após a primeira dose da intervenção do estudo, desde que todos os EAs relacionados ao tratamento tenham sido resolvidos.