Leczenie niwolumabem i ipilimumabem lub samym niwolumabem w zależności od odsetka komórek CD8 guza w zaawansowanym raku przerzutowym

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć ukończone ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych lub unikanie ciąży podczas badania oraz odpowiednio przez 7 i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
3. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak, który jest przerzutowy, nieoperacyjny lub nawracający i reaguje na immunomodulację (tj. z USP Prescribing Information [USPI]). Do udziału kwalifikują się uczestnicy, którzy odrzucili lub odrzucili dostępne zatwierdzone opcje leczenia.

5. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej immunoterapię, w tym wcześniejsze terapie anty-PD-1 lub anty-PD-L1, będą mogli wziąć udział w tym badaniu.

   1. Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej anty-PD-1 lub anty-PD-L1, mogą wziąć udział tylko wtedy, gdy ich wcześniejsza monoterapia anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub terapia skojarzona NIE była ostatnią terapią przed udziałem w tym badaniu.
   2. Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej immunoterapie i doświadczyli zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia 1-2, muszą posiadać dokumentację potwierdzającą, że ich irAE są stopnia ≤ 1. należy przerwać terapię sterydami i (lub) inną terapię immunosupresyjną stosowaną w leczeniu irAE przez ≥ 14 dni od dnia 1. cyklu 1.
   3. Uczestnicy, u których wystąpiły irAE stopnia 3, składające się z nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które były bezobjawowe i ustąpiły do ​​stopnia ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej oraz uczestnicy, u których nie stosowano sterydów i/lub innych terapii immunosupresyjnych w ramach leczenia irAE przez ≥ 30 dni od cyklu 1, Dzień 1.

6. Jednoczesne nowotwory złośliwe są dozwolone, jeśli spełniony jest jeden z poniższych warunków:

   1. Wcześniej leczony nowotwór złośliwy, w przypadku którego całe leczenie tego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie ma dowodów na chorobę, lub
   2. Za zgodą Sponsora i Głównego Badacza (PI), uczestnicy, u których występuje jednocześnie nowotwór złośliwy, który jest stabilny klinicznie i nie wymaga leczenia ukierunkowanego na nowotwór, kwalifikują się do udziału, jeśli ryzyko wcześniejszego nowotworu zakłócającego punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności jest bardzo niski lub
   3. Za zgodą Sponsora i PI, inne nowotwory złośliwe mogą być dozwolone, jeśli ryzyko wcześniejszego nowotworu zakłócającego punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności jest bardzo niskie.

7. Dostarczyć nowo pobraną biopsję gruboigłową lub biopsję nacięcia zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniana. Aspiracja cienkoigłowa jest niedopuszczalna.

   a. Biopsje należy pobierać z miejsc, które nie stwarzają znaczącego ryzyka dla uczestnika w oparciu o lokalizację guza i zastosowaną procedurę. Miejsca/procedury biopsji, w tym między innymi mózg, otwarte płuco/śródpiersie, trzustka lub procedury endoskopowe wykraczające poza przełyk, żołądek lub jelita, będą uważane za stwarzające znaczne ryzyko dla uczestnika. Dozwolone będą procedury na obszarach uznanych przez Badacza za nieistotne ryzyko na podstawie indywidualnych scenariuszy klinicznych.

8. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1.

   a. Uczestnicy, którzy nie mają mierzalnej choroby według kryteriów RECIST, ale których chorobę można obiektywnie zmierzyć za pomocą markerów nowotworowych lub innego standardu specyficznego dla choroby, są uznawani za kwalifikujących się.

9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

10. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN).

    1. Uczestnicy, którzy mają zmiany w wątrobie, mogą się kwalifikować, jeśli mają AST i ALT

       ≤ 3,0 x GGN.

    2. Uczestnicy z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) mogą się kwalifikować pod warunkiem, że ich AST i ALT są ≤ 5,0 x ULN.
11. Hemoglobina ≥ 9 g/dl.

12. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN. Uczestnicy ze zmianami w wątrobie, którzy nie mają HCC i którzy mają całkowitą bilirubinę < 2,0 x ULN, mogą się kwalifikować.

    1. Uczestnicy z HCC kwalifikują się pod warunkiem, że mają bilirubinę całkowitą < 3,0 x ULN i są uznawani za klasę A w skali Childa-Pugha lub klasę B7 w skali Childa-Pugha (klasa B w skali Childa-Pugha z łączną punktacją w skali Childa-Pugha nieprzekraczającą 7).
    2. Uczestnicy z zespołem Gilberta muszą mieć ≤ 3 x GGN i nie mogą mieć zmian w wątrobie.
13. Klirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 30 ml/min, jak oszacowano za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
14. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109/l.
15. Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
16. Uczestnicy muszą być zdolni do wyrażenia świadomej zgody w formie pisemnej.
17. Dowody na raka prostaty w IV stopniu zaawansowania (zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Połączonego Komitetu ds. Raka) na podstawie wcześniejszego badania kości, tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego.
18. Trwająca terapia deprywacji androgenów (ADT) analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub kastracja chirurgiczna/medyczna ze stężeniem testosteronu ≤ 1,73 nmol/l (< 50 ng/dl).
19. Uczestnicy z objawami ze strony układu kostnego, którzy przyjmują już leki (np. bisfosfoniany i/lub inhibitory ligandu RANK) w celu wzmocnienia kości, mogą zostać rozpoczęci ˃ 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
20. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v 1.1.
21. Otrzymali wcześniejszą terapię inhibitorami drugorzędowych receptorów androgenowych (np. abirateron, enzalutamid, apalutamid) i uzyskali postępy.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy, u których stan chorobowy wymagał zabiegu chirurgicznego i którzy byli poddani znieczuleniu ogólnemu w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, są wykluczeni z wyjątkiem stosowania znieczulenia ogólnego podczas zabiegów biopsji, wskazanych ze względu na komfort i/lub bezpieczeństwo pacjenta.
2. Ciąża lub karmienie piersią.
3. Istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. czynna choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub rozległa resekcja żołądka i/lub jelita cienkiego w wywiadzie).
4. Ma śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
5. Ma przeszczepiony narząd lub przeszedł allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
6. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką.

7. Znana nadwrażliwość na składnik protokołu terapii.

   a. Wykluczeni są uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na ipilimumab i/lub niwolumab.

8. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, klinicznie istotne niegojące się lub gojące się rany, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, istotna choroba płuc (duszność w spoczynku lub przy niewielkim wysiłku) , niekontrolowana infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

9. Nieprawidłowe elektrokardiogramy (EKG), które są klinicznie istotne, klinicznie istotne powiększenie lub przerost serca, nowy blok odnogi pęczka Hisa lub istniejący blok lewej odnogi pęczka Hisa lub oznaki nowego, aktywnego niedokrwienia.

   a. Wykluczeni są uczestnicy z objawami przebytego zawału serca, którzy należą do II, III lub IV klasy czynnościowej według New York Heart Association (NYHA), podobnie jak uczestnicy z wyraźną arytmią, taką jak wzorzec Wolffa Parkinsona-White'a lub całkowity dysocjacja przedsionkowo-komorowa.*

   *Uczestnicy z całkowitym lub niecałkowitym dysocjacją przedsionkowo-komorową, którzy mają rozrusznik serca, mogą kwalifikować się do rejestracji, pod warunkiem, że spełniają I klasę czynnościową NYHA: „Brak ograniczeń aktywności fizycznej. Zwykła aktywność fizyczna nie powoduje nadmiernego zmęczenia, kołatania serca ani duszności (duszności).”

10. Uczestnicy, u których wystąpił jakikolwiek objawowy irAE stopnia ≥ 3 we wcześniejszym badaniu dotyczącym immunoterapii, zostaną wykluczeni z tego badania niezależnie od ustąpienia irAE.
11. Wszelkie znane, nieleczone przerzuty do mózgu. Leczeni uczestnicy muszą być stabilni 4 tygodnie po zakończeniu leczenia przerzutów do mózgu i wymagana jest stabilność udokumentowana obrazowo. Uczestnicy nie mogą wykazywać objawów klinicznych przerzutów do mózgu i nie mogą wymagać ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki przez ≥ 2 tygodnie przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania.

12. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą immunosupresji, z wyjątkiem uczestników z izolowanym bielactwem nabytym, ustąpioną astmą dziecięcą lub atopowym zapaleniem skóry, kontrolowaną niedoczynnością nadnerczy lub niedoczynnością przysadki mózgowej oraz uczestników z eutyreozą z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie.

    a. Uczestnicy z kontrolowaną nadczynnością tarczycy muszą być ujemni pod względem przeciwciał przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobulin stymulujących tarczycę przed podaniem interwencji w ramach badania.

13. Chemioterapia przeciwnowotworowa, radioterapia, immunoterapia lub badane środki w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanej interwencji, pod warunkiem, że wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem ustąpiły.