Trattamento con nivolumab e ipilimumab o solo nivolumab in base alla percentuale di cellule tumorali CD8 nel carcinoma metastatico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve avere ≥ 18 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
2. I partecipanti di sesso maschile o femminile in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione o evitare misure di gravidanza durante lo studio e per 7 e 5 mesi, rispettivamente, dopo l'ultima dose.
3. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
4. Cancro confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico, non resecabile o ricorrente e risponde all'immunomodulazione (cioè, con US Prescribing Information [USPI]). I partecipanti che hanno fallito o rifiutato le opzioni terapeutiche approvate disponibili possono partecipare.

5. I partecipanti che hanno ricevuto una precedente immunoterapia, comprese le precedenti terapie anti-PD-1 o anti-PD-L1, potranno partecipare a questo studio.

   1. I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1 o anti-PD-L1 possono partecipare solo se la loro precedente monoterapia o terapia di combinazione anti-PD-1 o anti-PD-L1 NON era l'ultimo trattamento prima della partecipazione a questo studio.
   2. I partecipanti che hanno avuto precedenti immunoterapie e hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati di grado 1-2 (irAE) devono avere la documentazione che i loro irAE sono ≤ Grado 1 o al basale utilizzando gli attuali Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAE v5.0) e i partecipanti deve essere sospeso dalla terapia steroidea e/o altra terapia immunosoppressiva, come trattamento per gli irAE, per ≥ 14 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1.
   3. - Partecipanti che hanno manifestato irAE di grado 3 costituiti da anomalie di laboratorio che erano asintomatiche e ora si sono risolti a ≤ Grado 1 o al basale e partecipanti che non hanno assunto steroidi e/o altra terapia immunosoppressiva, come trattamento per irAE, per ≥ 30 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1.

6. I tumori maligni concomitanti sono consentiti se si verifica una delle seguenti condizioni:

   1. Tumore maligno trattato in precedenza per il quale tutto il trattamento di quel tumore maligno è stato completato almeno 2 anni prima dell'arruolamento e non esiste alcuna evidenza di malattia, o
   2. Con l'accordo dello Sponsor e del Principal Investigator (PI), i partecipanti che hanno un tumore maligno concomitante clinicamente stabile e che non richiede un trattamento mirato al tumore sono idonei a partecipare se il rischio che il tumore maligno precedente interferisca con gli endpoint di sicurezza o di efficacia è molto basso, o
   3. Con il consenso dello Sponsor e del PI, possono essere consentiti altri tumori maligni se il rischio che il tumore maligno precedente interferisca con gli endpoint di sicurezza o di efficacia è molto basso.

7. Fornire un ago centrale appena ottenuto o una biopsia incisionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. L'aspirazione con ago sottile non è accettabile.

   un. Le biopsie devono essere ottenute da siti che non rappresentano un rischio significativo per il partecipante in base al sito del tumore e alla procedura utilizzata. Siti/procedure di biopsia inclusi, ma non limitati a, cervello, polmone aperto/mediastino, pancreas o procedure endoscopiche che si estendono oltre l'esofago, lo stomaco o l'intestino sarebbero considerati a rischio significativo per il partecipante. Saranno consentite procedure in aree ritenute dallo sperimentatore a rischio non significativo sulla base di scenari clinici individuali.

8. Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1.

   un. I partecipanti che non hanno una malattia misurabile secondo i criteri RECIST ma la cui malattia può essere misurata oggettivamente attraverso marcatori tumorali o un altro standard specifico della malattia sono considerati ammissibili.

9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

10. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN).

    1. I partecipanti che hanno lesioni epatiche possono essere idonei se hanno AST e ALT

       ≤ 3,0 x ULN.

    2. I partecipanti con carcinoma epatocellulare (HCC) possono essere idonei a condizione che abbiano AST e ALT ≤ 5,0 x ULN.
11. Emoglobina ≥ 9 g/dL.

12. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN. I partecipanti con lesioni epatiche che non hanno HCC e che hanno una bilirubina totale <2,0 x ULN possono essere idonei.

    1. I partecipanti con HCC sono idonei a condizione che abbiano una bilirubina totale <3,0 x ULN e siano considerati Child-Pugh Classe A o Child-Pugh Classe B7 (Child-Pugh Classe B con un punteggio Child-Pugh totale non superiore a 7).
    2. I partecipanti con sindrome di Gilbert devono avere ≤ 3 x ULN e nessuna lesione epatica.
13. La clearance della creatinina deve essere ≥ 30 ml/min come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault.
14. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L.
15. Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L.
16. I partecipanti devono essere in grado di dare il consenso informato firmato.
17. Evidenza di cancro alla prostata in stadio IV (come definito dai criteri dell'American Joint Committee of Cancer) su precedenti scansioni ossee, TC e/o MRI.
18. Terapia di deprivazione androgenica (ADT) in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o castrazione chirurgica/medica con livello di testosterone ≤ 1,73 nmol/L (< 50 ng/dL).
19. I partecipanti con sintomi del sistema scheletrico che stanno già assumendo farmaci (ad es. Bifosfonati e/o inibitori del ligando RANK) per rafforzare le ossa sono ammessi se sono stati avviati ˃ 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
20. I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v 1.1.
21. - Hanno ricevuto e sono progrediti con una precedente terapia con inibitori di segnalazione del recettore degli androgeni secondari (p. es., abiraterone, enzalutamide, apalutamide).

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i partecipanti che presentavano una condizione medica che richiedeva una procedura chirurgica e sono stati sottoposti ad anestesia generale entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo, ad eccezione dell'uso dell'anestesia generale durante le procedure di biopsia, indicato per il comfort e/o la sicurezza del paziente.
2. Incinta o allattamento.
3. Disturbi gastrointestinali significativi (p. es., morbo di Crohn attivo o colite ulcerosa o anamnesi di resezione gastrica estesa e/o resezione dell'intestino tenue).
4. Ha una malattia polmonare interstiziale o una polmonite attiva non infettiva.
5. Ha un organo trapiantato o ha subito un trapianto allogenico di midollo osseo.
6. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose.

7. Ipersensibilità nota a un componente del protocollo terapeutico.

   un. Sono esclusi i partecipanti con ipersensibilità nota a ipilimumab e/o nivolumab.

8. Malattie concomitanti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, ferite non cicatrizzanti o in via di guarigione clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sotto sforzo lieve) , infezione incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.

9. Elettrocardiogrammi (ECG) anomali clinicamente significativi, ingrossamento o ipertrofia cardiaca clinicamente significativi, nuovo blocco di branca di branca o blocco di branca sinistra esistente o segni di nuova ischemia attiva.

   un. Sono esclusi i partecipanti con evidenza di precedente infarto che appartengono alla classe funzionale II, III o IV della New York Heart Association (NYHA), così come i partecipanti con marcata aritmia come il pattern Wolff Parkinson White o la completa dissociazione atrioventricolare.*

   *I partecipanti con dissociazione atrioventricolare completa o incompleta che hanno un pacemaker possono essere idonei per l'iscrizione a condizione che appartengano alla classe funzionale I NYHA: "Nessuna limitazione dell'attività fisica. L'attività fisica ordinaria non causa eccessivo affaticamento, palpitazioni o dispnea (mancanza di respiro)."

10. I partecipanti che hanno manifestato qualsiasi irAE sintomatico di grado ≥ 3 in un precedente studio di immunoterapia saranno esclusi da questo studio indipendentemente dalla risoluzione dell'irAE.
11. Qualsiasi metastasi cerebrale nota, non trattata. I partecipanti trattati devono essere stabili 4 settimane dopo il completamento del trattamento per le metastasi cerebrali ed è richiesta stabilità documentata dall'immagine. I partecipanti non devono presentare sintomi clinici da metastasi cerebrali e non hanno richiesto corticosteroidi sistemici> 10 mg / die di prednisone o equivalente per ≥ 2 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

12. - Ha una malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione ad eccezione dei partecipanti con vitiligine isolata, asma infantile risolto o dermatite atopica, iposurrenalismo controllato o ipopituitarismo e partecipanti eutiroidei con una storia di malattia di Graves.

    un. I partecipanti con ipertiroidismo controllato devono essere negativi per gli anticorpi anti-tireoglobulina e perossidasi tiroidea e per l'immunoglobulina stimolante la tiroide prima della somministrazione dell'intervento dello studio.

13. Chemioterapia antitumorale, radioterapia, immunoterapia o agenti sperimentali entro 14 giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio, a condizione che tutti gli eventi avversi correlati al trattamento si siano risolti.