Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab oder Nivolumab allein entsprechend dem Prozentsatz tumoraler CD8-Zellen bei fortgeschrittenem metastasiertem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ einschließlich 18 Jahre alt sein.
2. Männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 7 bzw. 5 Monate nach der letzten Dosis Maßnahmen zur Empfängnisverhütung oder zur Vermeidung einer Schwangerschaft anzuwenden.
3. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigter Krebs, der metastasiert, nicht resezierbar oder rezidivierend ist und auf Immunmodulation anspricht (dh mit US-Verschreibungsinformationen [USPI]). Teilnehmer, die versagt haben oder verfügbare zugelassene Behandlungsoptionen abgelehnt haben, sind zur Teilnahme berechtigt.

5. Teilnehmer, die eine vorherige Immuntherapie erhalten haben, einschließlich vorheriger Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapien, dürfen an dieser Studie teilnehmen.

   1. Teilnehmer, die zuvor Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 erhalten haben, können nur teilnehmen, wenn ihre vorherige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Monotherapie oder -Kombinationstherapie NICHT die letzte Behandlung vor der Teilnahme an dieser Studie war.
   2. Teilnehmer mit früheren Immuntherapien und immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAE) Grad 1-2 müssen eine Dokumentation vorlegen, dass ihre irAEs ≤ Grad 1 oder Ausgangswert sind, unter Verwendung der aktuellen Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAE v5.0) und Teilnehmer muss für ≥ 14 Tage ab Zyklus 1, Tag 1, zur Behandlung von irAEs von einer Steroidtherapie und/oder einer anderen immunsuppressiven Therapie abgesetzt werden.
   3. Teilnehmer, bei denen irAEs Grad 3 auftraten, die aus asymptomatischen Laboranomalien bestanden und sich jetzt auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert aufgelöst haben, und Teilnehmer, die keine Steroid- und/oder andere immunsuppressive Therapie zur Behandlung von irAEs für ≥ 30 Tage ab Zyklus 1 erhalten haben, Tag 1.

6. Begleitende Malignome sind zulässig, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

   1. Zuvor behandelte Malignität, für die die gesamte Behandlung dieser Malignität mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung abgeschlossen war und keine Anzeichen einer Krankheit vorliegen, oder
   2. Mit Zustimmung des Sponsors und des Hauptprüfarztes (PI) sind Teilnehmer, die gleichzeitig eine klinisch stabile Malignität haben und keine tumorgerichtete Behandlung erfordern, zur Teilnahme berechtigt, wenn das Risiko einer Beeinträchtigung der Sicherheits- oder Wirksamkeitsendpunkte durch die frühere Malignität sehr hoch ist niedrig, bzw
   3. Mit Zustimmung des Sponsors und des PI können andere maligne Erkrankungen zugelassen werden, wenn das Risiko einer Beeinträchtigung der Sicherheits- oder Wirksamkeitsendpunkte durch die vorherige maligne Erkrankung sehr gering ist.

7. Stellen Sie eine neu erhaltene Kernnadel oder eine Inzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereit, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Feinnadelaspiration ist nicht akzeptabel.

   a. Biopsien sollten an Stellen entnommen werden, die aufgrund der Tumorstelle und des verwendeten Verfahrens kein signifikantes Risiko für den Teilnehmer darstellen. Biopsiestellen/-verfahren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Gehirn, offene Lunge/Mediastinum, Bauchspeicheldrüse oder endoskopische Verfahren, die sich über die Speiseröhre, den Magen oder den Darm hinaus erstrecken, werden als erhebliches Risiko für den Teilnehmer angesehen. Eingriffe in Bereiche, die vom Ermittler aufgrund individueller klinischer Szenarien als nicht signifikantes Risiko eingestuft werden, sind zulässig.

8. Messbare Krankheit im Sinne von RECIST v1.1.

   a. Teilnehmer, die keine messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien haben, deren Erkrankung jedoch objektiv anhand von Tumormarkern oder einem anderen krankheitsspezifischen Standard gemessen werden kann, gelten als teilnahmeberechtigt.

9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

10. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

    1. Teilnehmer mit Leberläsionen können berechtigt sein, wenn sie AST und ALT haben

       ≤ 3,0 x ULN.

    2. Teilnehmer mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) können teilnahmeberechtigt sein, sofern sie AST und ALT haben, die ≤ 5,0 x ULN sind.
11. Hämoglobin ≥ 9 g/dl.

12. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Teilnehmer mit Leberläsionen, die kein HCC haben und deren Gesamtbilirubin < 2,0 x ULN ist, können teilnahmeberechtigt sein.

    1. Teilnehmer mit HCC sind berechtigt, vorausgesetzt, sie haben ein Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN und gelten als Child-Pugh-Klasse A oder Child-Pugh-Klasse B7 (Child-Pugh-Klasse B mit einem Child-Pugh-Gesamtwert von nicht mehr als 7).
    2. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom müssen ≤ 3 x ULN und keine Leberläsionen haben.
13. Die Kreatinin-Clearance sollte gemäß der Cockcroft-Gault-Gleichung ≥ 30 ml/min betragen.
14. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l.
15. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l.
16. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben.
17. Nachweis von Prostatakrebs im Stadium IV (gemäß den Kriterien des American Joint Committee of Cancer) bei früheren Knochen-, CT- und / oder MRT-Scans.
18. Laufende Androgendeprivationstherapie (ADT) mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon oder eine chirurgische/medizinische Kastration mit einem Testosteronspiegel von ≤ 1,73 nmol/L (< 50 ng/dL).
19. Teilnehmer mit Symptomen des Skelettsystems, die bereits Medikamente (z. B. Bisphosphonate und/oder RANK-Liganden-Inhibitoren) zur Stärkung der Knochen einnehmen, sind zugelassen, wenn mit ihnen ˃ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurde.
20. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST v 1.1 haben.
21. Haben eine vorherige sekundäre Androgenrezeptor-Signalweg-Hemmer-Therapie erhalten und Fortschritte gemacht (z. B. Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid).

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die an einer Erkrankung litten, die einen chirurgischen Eingriff erforderte und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie einer Vollnarkose unterzogen wurden, sind ausgeschlossen, mit Ausnahme der Verwendung von Vollnarkose während Biopsieverfahren, die aus Gründen des Patientenkomforts und/oder der Sicherheit indiziert ist.
2. Schwanger oder stillend.
3. Signifikante gastrointestinale Störung(en) (z. B. aktiver Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder umfangreiche Magenresektion und/oder Dünndarmresektion in der Vorgeschichte).
4. Hat eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
5. Hat ein transplantiertes Organ oder hat sich einer allogenen Knochenmarktransplantation unterzogen.
6. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten.

7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Protokolltherapie.

   a. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Ipilimumab und/oder Nivolumab sind ausgeschlossen.

8. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, signifikante Lungenerkrankung (Kurzatmigkeit in Ruhe oder bei leichter Anstrengung) , unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

9. Abnorme Elektrokardiogramme (EKGs), die klinisch signifikant sind, klinisch signifikante Herzvergrößerung oder -hypertrophie, neuer Schenkelblock oder bestehender Linksschenkelblock oder Anzeichen einer neuen, aktiven Ischämie.

   a. Teilnehmer mit Anzeichen eines früheren Infarkts, die der Funktionsklasse II, III oder IV der New York Heart Association (NYHA) angehören, sind ebenso ausgeschlossen wie Teilnehmer mit ausgeprägter Arrhythmie wie Wolff-Parkinson-Weiß-Muster oder vollständiger atrioventrikulärer Dissoziation.*

   *Teilnehmer mit vollständiger oder unvollständiger atrioventrikulärer Dissoziation, die einen Herzschrittmacher tragen, können für eine Aufnahme in Frage kommen, vorausgesetzt, sie sind NYHA-Funktionsklasse I: „Keine Einschränkung der körperlichen Aktivität. Normale körperliche Aktivität verursacht keine übermäßige Müdigkeit, Herzklopfen oder Dyspnoe (Kurzatmigkeit)."

10. Teilnehmer, bei denen in einer früheren Immuntherapiestudie ein symptomatisches irAE ≥ Grad 3 auftrat, werden unabhängig von der Auflösung des irAE von dieser Studie ausgeschlossen.
11. Alle bekannten, unbehandelten Hirnmetastasen. Behandelte Teilnehmer müssen 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung von Hirnmetastasen stabil sein, und eine bilddokumentierte Stabilität ist erforderlich. Die Teilnehmer dürfen keine klinischen Symptome von Hirnmetastasen haben und keine systemischen Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für ≥ 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention benötigt haben.

12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert, mit Ausnahme von Teilnehmern mit isolierter Vitiligo, abgeklungenem Asthma oder atopischer Dermatitis im Kindesalter, kontrolliertem Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus und euthyreoten Teilnehmern mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte.

    a. Teilnehmer mit kontrollierter Hyperthyreose müssen vor der Verabreichung der Studienintervention negativ für Thyreoglobulin- und Schilddrüsenperoxidase-Antikörper und Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin sein.

13. Anti-Krebs-Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienintervention, vorausgesetzt, dass alle behandlungsbedingten UE abgeklungen sind.