Přeškolení nervových drah zlepšuje kognitivní dovednosti po mírném traumatickém poranění mozku

Tato studie poskytne klinické testování terapeutického výcviku pro nápravu kognitivních poruch způsobených otřesem mozku. Bude provedena klinická studie fáze I, aby se určila proveditelnost cílení na etiologii deficitů vizuálního načasování u subjektů s mTBI, aby byly úspěšné při léčbě kognitivních deficitů způsobených mTBI. Tato klinická studie zvýší nejen naše chápání rozsahu kognitivních deficitů vzniklých po mTBI, ale také nejlepší intervenci k léčbě kognitivních deficitů po mTBI. Jakmile bude protokol studie schválen IRB, budou brožury zveřejněny v Kaizen Brain Center od Dr. Ahmeda a ve VA nemocnici od Dr. Huanga k náboru subjektů. Zainteresované subjekty budou telefonicky prověřeny, aby se zjistila jejich způsobilost ke studiu MEG/MRI. Tato studie je navržena tak, aby poskytla jasnější pochopení a školení zaměřené na procesy kortikálního časování (trénink PATH). Vyšetřovatelé rozšíří předchozí výsledky z pilotní studie 4 subjektů s mTBI na mnohem větší vzorek subjektů s mTBI. Navrhovaná studie testuje proveditelnost (fáze I) neurotréninku PATH za účelem zlepšení rychlosti zpracování a vizuální pracovní paměti (primární výsledky) a rychlosti čtení, sluchové WM, selektivní pozornosti, kognitivní flexibility, trvalé pozornosti, zdatnosti ve čtení, postkonkusivních symptomů, kvality života a MoCA (sekundární výsledky) u subjektů s mTBI rychle a efektivně analýzou rozdílu ve skóre ve standardizovaných testech před a po tréninku intervence. Tato studie bude porovnávat trénink PATH, který představuje matně šedé vzory pohybující se doleva nebo doprava za účelem aktivace dorzálního proudu, s tréninkem Sham, který představuje vysoce kontrastní barevné stacionární vzory nakloněné doleva nebo doprava pro aktivaci parvobuněk ve ventrálním proudu, s funkcí N-Back Working Úkol paměti (WM) primárně aktivovat dorzální laterální PreFrontal Cortex (dlPFC), jak to dělá konkurence. Vyšetřovatelé předpovídají, že trénink PATH zlepšuje pracovní paměť, rychlost zpracování a pozornost více než trénink Sham nebo N-Back WM po mTBI. Vzhledem k tomu, že po tréninku PATH musí následovat kognitivní cvičení ke zlepšení kognitivních funkcí, bude doplněna doplňková strategie skládající se z 15 minut procvičování pracovní paměti, vybavování správné sekvence číslic, každá po dobu 500 ms, od 5 číslic až po 10 číslic. 15 minut po tréninku PATH i Sham. Tři intervence (PATH, N-back WM a Sham neurotrénink) každých 30 minut budou podávány třikrát týdně po dobu 12 týdnů.

Jednotlivci vstupující do této studie pocházejí z praktického lékaře v neurologii, a mohou proto zahrnovat jednotlivce, kteří se podíleli na sportovních úrazech, nehodách motorových vozidel a pracovních úrazech, a také z nemocnice VA, která má mTBI související s bojem. Jako takové lze očekávat, že umístění a rozsah mozkového traumatu bude relativně heterogenní. Kritéria pro zařazení/vyloučení jsou popsána jinde. Tato studie se zaměřuje na 80 dospělých subjektů s mTBI ve věku 18-55 let, aby provedli všechny tři specifické cíle pomocí jediného koordinovaného testovacího místa (UCSD-PDI). Léčebné a kontrolní skupiny budou vyváženy z hlediska věku, pohlaví, vizuální pracovní paměti, skóre Montrealského kognitivního hodnocení (MoCA), počtu příhod TBI, trvání ztráty vědomí a místa a rozsahu mTBI. Každý rok se bude studovat přibližně 40 předmětů, 13 předmětů v každé ze tří tréninkových skupin po dobu celkem 2 let. Polovina subjektů v léčebných skupinách bude mít pre-post MEG vyšetření, aby poskytla biomarkery zlepšení kognitivních dovedností. Dojde k průběžnému zápisu předmětů s nejvýše 15 předměty najednou, což umožní snadné sledování předmětů zaměstnanci UCSD. Klíč spojující skutečné jméno subjektu a identifikační číslo v uložených datech bude uchováván v uzamčené kartotéce a uložen v počítači s ochranou heslem, aby byla zachována důvěrnost subjektu. Vzhledem k tomu, že zátěž pacienta je vysoká tím, že je trénován 3krát týdně po dobu 12 týdnů, kompenzace subjektu a touha po lepší kognici by měly subjekty mTBI motivovat k setrvání ve studii. Očekává se méně než 5% míra opuštění, protože subjekty nebudou kompenzovány za účast, dokud tuto studii nedokončí. Statistik náhodně přiřadí každého subjektu do jedné ze tří intervenčních tréninkových skupin, přičemž kontroluje všechny výše uvedené faktory. Tato studie zahrnuje paralelní design, aby zjistila, která tréninková skupina se nejvíce zlepšuje. Subjekty budou studovány ve dvou časových obdobích s odstupem 12 týdnů (pre-post testování).

Intervenční školení bude implementováno vysoce věrným způsobem s použitím: 1) podrobného písemného protokolu, který jsou všichni výzkumní asistenti (RA) vyškoleni, aby pečlivě dodržovali, 2) školicí videa a 3) aby všichni RA dokončili PATH, N-Back WM a Falešné intervence před podáním tohoto školení subjektům. Aby bylo zajištěno, že všechny testy probíhají stejným způsobem, jsou písemné pokyny vysloveny doslovně a na veškeré školení dohlíží PI a/nebo SRA. Studenti UCSD budou rekrutováni na UCSD pod spolusponzorstvím profesora Rossana. Intervenční školení bude probíhat buď v kanceláři PDI v Solana Beach, nebo v Radiology Imaging Lab na UCSD, přičemž se vybere místo, které je pro daný subjekt výhodnější. Druhý SRA bude dohlížet na veškerý sběr dat MEG v Radiology Imaging Lab v UCSD a bude koordinovat aktivity s behaviorálním SRA v PDI. Trénink bude probíhat během dne ve vhodnou dobu pro subjekt po dobu 30 minut 3 dny/týden po dobu 12 týdnů. Budou vyvinuta nová tréninková videa PATH zaměřená na subjekty s mTBI, aby byla maximálně relevantní pro dospělé s mTBI.

RA budou: 1) dodržovat protokol studie tím, že se ujistí, že se subjekt soustředí na úkol, 2) být důkladně vyškoleni k provádění standardizovaných testů a 3) při podávání standardizovaných testů budou slepí vůči tomu, v jaké skupině jsou subjekty mTBI. Naučit se spravovat standardizované testy a léčebné a kontrolní intervence budou prováděny s PI a SRA dohlížejícími na každý tým nových studií RA. Každý subjekt bude proškolen jeden na jednoho, aby bylo zajištěno správné provedení úkolu. RA zajistí, že subjekt je na úkolu tím, že prozkoumají počítačová data, a v případě potřeby poskytnou další školení. Všechny subjekty musí absolvovat školení pod dohledem, aby bylo zajištěno, že školení bude prováděno konzistentně, ve stejnou denní dobu, po dobu 30 minut 3krát týdně po dobu 12 týdnů. V opačném případě není pravděpodobné, že k včasnému dokončení tohoto úkolu dojde, zejména proto, že subjekty mTBI se učí dávat pozor a snadněji si pamatovat. Každému předmětu budou zaslány také textové připomínky, které jim připomenou, že mají přijít na trénink mozku. Pokud subjekt pociťuje určité nepohodlí, bude mu řečeno, aby odvrátil zrak od obrazovky a udělal si krátkou 1-2 minuty přestávku. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují zřídka.

PI, Dr. Teri Lawton, a Co-I, Prof. Aaron Seitz, oba mají rozsáhlé zkušenosti s prováděním kontrolovaných validačních studií, a 2 SRA (jeden dohlížející na údaje o chování a jeden na údaje založené na MEG) budou mít na starosti školení. veškerý personál provádějící každodenní operace, které vyžadují plánování a dohled: 1) pre-post neuropsychické testování, 2) pre-post MEG vyšetření na UCSD a 3) podávání léčebných a kontrolních intervencí. PI nemůže ovlivnit výsledky, protože data shromažďuje SRA nebo RA při provádění neuropsychologických testů nebo automaticky všemi programy intervenčního testování a údaje o chování budou analyzovány pouze statistikem. PDI's SRA zadá všechna data do databáze REDCap k analýze statistikem, který zadá data do databáze FITBIR.

Studie s biomarkerovou složkou budou použity pro polovinu subjektů v každé léčebné skupině k určení pre-post načasování a funkčních schopností různých kortikálních oblastí v drahách pozornosti a výkonné kontroly, ve spojení s behaviorálními pre-post standardizovanými testy kognitivních schopností. Zkoumaná léčba podporuje trvalé funkční zotavení z mTBI, včetně intervencí během chronické fáze poranění, kdy v současné době neexistují žádná osvědčená řešení pro mTBI (80 % TBI).

Záznamy MEG před a po tréninku poskytnou neuronální korelační biomarker, který určí, zda trénink PATH zlepšuje funkci dorzálních, pozornostních a pracovních paměťových sítí více, než jak bylo zjištěno po simulované léčbě a po léčbě N-Back WM. Záznamy MEG budou také použity k určení, zda trénink PATH posiluje sdruženou aktivitu theta/gama a/nebo aktivitu alfa/gama. Aby se zvýšila schopnost komercializace, musí být prokázáno, že neurotrénink PATH zlepšuje funkci mozku pomocí biomarkeru, jak uvedli neurologové a terapeuti v dopisech podpory. Před počátečním záznamem MEG bude odebrána strukturální MRI použitá pro superponování funkční aktivity nad anatomii mozku. K vyhodnocení účinnosti PATH a WM neurotréninku bude velikost zlepšení ve fyziologických záznamech MEG v prvních 100-200 msec intervalu použita k vyšetření funkčních změn ve zrakovém systému a 200-1000 ms interval bude použit k studovat změny v pozdějších reakcích sítě WM. Profesor Huang a jeho zaměstnanci zaznamenají voxelové snímky velikosti zdroje MEG, fyziologické záznamy od poloviny subjektů mTBI v léčebných skupinách (pomocí biomarkeru neurální korelace k prokázání proveditelnosti léčby ke zlepšení kognitivních schopností). Snímky MEG pokrývající celý mozek a každé frekvenční pásmo podle postupu Fast-VESTAL k měření časově uzamčených signálů během úlohy N-back WM budou použity k vyhodnocení zlepšení funkce mozku, jak bylo provedeno v pilotní studii. Tři intervence (PATH, N-back WM a Sham neurotrénink) každých 30 minut budou podávány třikrát týdně po dobu 12 týdnů.

Vyšetřovatelé prozkoumají moderátory, kteří mohou určit výsledek školení. Individuální rozdíly při počátečním hodnocení budou vyhodnoceny, aby se určilo, zda předpovídají zlepšení po školení pro různé subpopulace: 1) veteráni mTBI vs. civilní mTBI jedinci, 2) různé věkové skupiny (18-28, 29-41, 42-55); a 3) různá místa a rozsah deficitu mTBI. Zda tyto deficity založené na načasování předpovídají deficity kognitivních dovedností, které jsou zmírněny individuálními faktory, jako je počet otřesů, trvání ztráty vědomí (LOC), povaha a rozsah kognitivních deficitů, příčina mTBI (výbuch nebo autonehoda nebo pád, např. příklad) a bude zkoumán věk. Tato hodnocení pomohou lépe porozumět účinkům mTBI na různá místa deficitu mTBI. Studie s biomarkerovou složkou budou použity k určení pre-post načasování a funkčních schopností různých kortikálních oblastí v drahách pozornosti a exekutivní kontroly, ve spojení s behaviorálními pre-post standardizovanými testy kognitivních schopností. Tento průzkumný cíl bude použit k určení, zda by měly být během fáze II prozkoumány různé způsoby léčby pro různé typy mTBI a různé věkové skupiny.

Účelem této studie je otestovat proveditelnost tréninku PATH ke zlepšení nervového načasování a kognitivních dovedností po mTBI. Používáme nejpřesnější metody k měření zlepšení kognitivních dovedností u subjektů mTBI před a po tréninku pomocí zavedených standardizovaných testů kognitivních dovedností, které bude statistik analyzovat pomocí smíšených faktorů Multiple Analysis of CoVarianance (MANCOVA) a Multi Level Statistika modelování (MLM). Navrhované statistické analýzy jsou více než dostatečné k zodpovězení zkoumaných otázek pomocí dobře naplánovaného statistického návrhu.

Schůzky našeho týmu se budou konat jednou za dva týdny na zoom, abychom zajistili, že tato přísná studie bude na správné cestě, a připravíme výsledky pro vědecká setkání a publikování ve vysoce působivých vědeckých časopisech. Zda se kognitivní zlepšení udrží v průběhu času, bude hodnoceno během fáze II.