Przekwalifikowanie ścieżek neuronowych poprawia zdolności poznawcze po łagodnym urazie mózgu

Badanie to zapewni testy kliniczne treningu terapeutycznego w leczeniu zaburzeń poznawczych spowodowanych wstrząsem mózgu. Badanie kliniczne fazy I zostanie przeprowadzone w celu określenia wykonalności ukierunkowania na etiologię deficytów synchronizacji wzrokowej u pacjentów z mTBI, aby odnieść sukces w leczeniu deficytów poznawczych spowodowanych przez mTBI. To badanie kliniczne zwiększy nie tylko nasze zrozumienie zakresu deficytów poznawczych powstałych po mTBI, ale także najlepszą interwencję w leczeniu deficytów poznawczych po mTBI. Jak tylko protokół badania zostanie zatwierdzony przez IRB, broszury zostaną wywieszone zarówno w Kaizen Brain Center przez dr Ahmeda, jak iw szpitalu VA przez dr Huanga w celu rekrutacji pacjentów. Zainteresowane osoby zostaną przebadane telefonicznie w celu ustalenia, czy kwalifikują się do badania MEG/MRI. To badanie ma na celu lepsze zrozumienie i szkolenie ukierunkowane na korowe procesy synchronizacji (trening PATH). Badacze rozszerzą wcześniejsze wyniki z badania pilotażowego 4 osób z mTBI na znacznie większą próbę osób z mTBI. Proponowane badanie testuje wykonalność (faza I) neurotreningu PATH w celu poprawy szybkości przetwarzania i wizualnej pamięci roboczej (główne wyniki) oraz szybkości czytania, słuchowej WM, selektywnej uwagi, elastyczności poznawczej, ciągłej uwagi, biegłości w czytaniu, objawów powstrząsowych, jakości życia i MoCA (wyniki drugorzędne) u pacjentów z mTBI szybko i skutecznie, analizując różnicę w wynikach w standardowych testach przed i po treningu interwencyjnym. W tym badaniu porówna się trening PATH, przedstawiający przyćmione szare wzory poruszające się w lewo lub w prawo, aby aktywować strumień grzbietowy, z treningiem Sham, przedstawiający stacjonarne wzory o wysokim kontraście, przechylone w lewo lub w prawo, aby aktywować parwokomórki w strumieniu brzusznym, z działaniem N-Back Zadanie pamięci (WM) mające na celu przede wszystkim aktywację grzbietowej bocznej kory przedczołowej (dlPFC), tak jak robią to konkurenci. Badacze przewidują, że trening PATH poprawia pamięć roboczą, szybkość przetwarzania i uwagę bardziej niż trening pozorowany lub N-Back WM po mTBI. Ponieważ po treningu PATH muszą nastąpić ćwiczenia kognitywne w celu poprawy funkcji poznawczych, strategia uzupełniająca składająca się z 15 minut ćwiczeń pamięci roboczej, przywoływania prawidłowej sekwencji cyfr, każda prezentowana przez 500 ms, od 5 cyfr do 10 cyfr, zostanie zrealizowana dla 15 minut po treningu PATH i Sham. Trzy interwencje (PATH, N-back WM i neurotrening pozorowany) co 30 minut będą przeprowadzane trzy razy w tygodniu przez 12 tygodni.

Osoby biorące udział w tym badaniu będą pochodzić z ogólnej praktyki neurologicznej i dlatego mogą obejmować osoby, które doznały urazów sportowych, wypadków samochodowych i urazów związanych z pracą, a także ze szpitala VA, w którym występuje mTBI związany z walką. W związku z tym można oczekiwać, że lokalizacja i zakres urazu mózgu będą stosunkowo niejednorodne. Kryteria włączenia/wyłączenia opisano w innym miejscu. To badanie jest skierowane do 80 dorosłych osób z mTBI w wieku od 18 do 55 lat, aby przeprowadzić wszystkie trzy cele szczegółowe, korzystając z jednego skoordynowanego miejsca testowego (UCSD-PDI). Grupy leczone i kontrolne będą zrównoważone pod względem wieku, płci, wzrokowej pamięci operacyjnej, wyników Montreal Cognitive Assessment (MoCA), liczby incydentów TBI, czasu trwania utraty przytomności oraz umiejscowienia i zasięgu mTBI. Około 40 przedmiotów, po 13 przedmiotów w każdej z trzech grup szkoleniowych, będzie studiowanych każdego roku przez łącznie 2 lata. Połowa pacjentów w grupach terapeutycznych będzie miała egzaminy MEG przed i po, aby zapewnić biomarkery poprawy umiejętności poznawczych. Będzie prowadzona ciągła rejestracja przedmiotów z maksymalnie 15 przedmiotami jednocześnie, umożliwiając łatwe monitorowanie przedmiotów przez personel UCSD. Klucz łączący rzeczywistą nazwę podmiotu i numer identyfikacyjny w przechowywanych danych będzie przechowywany w zamkniętej szafce i przechowywany na komputerze chronionym hasłem, aby zachowana została poufność podmiotu. Ponieważ szkolenie 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni wiąże się z dużym obciążeniem dla pacjenta, rekompensata dla pacjenta i chęć poprawy funkcji poznawczych powinny zachęcać pacjentów z mTBI do pozostania w badaniu. Oczekuje się, że wskaźnik rezygnacji wyniesie mniej niż 5%, ponieważ uczestnicy nie otrzymają wynagrodzenia za udział, dopóki nie ukończą tego badania. Statystyk losowo przydzieli każdego badanego do jednej z trzech interwencyjnych grup szkoleniowych, kontrolując wszystkie czynniki wymienione powyżej. To badanie obejmuje równoległy projekt w celu zbadania, która grupa treningowa poprawia się najbardziej. Uczestnicy będą badani przez dwa okresy, w odstępie 12 tygodni (testy przed-post).

Szkolenie interwencyjne będzie realizowane w sposób bardzo dokładny przy użyciu: 1) szczegółowego pisemnego protokołu, którego skrupulatnego przestrzegania są przeszkoleni wszyscy asystenci ds. i pozorowane interwencje przed przeprowadzeniem tego szkolenia u badanych. Aby zapewnić, że wszystkie testy są przeprowadzane w ten sam sposób, pisemne instrukcje są wypowiedziane dosłownie, a całe szkolenie jest nadzorowane przez PI i/lub SRA. Studenci UCSD będą rekrutowani na UCSD pod współsponsorowaniem profesora Rossano. Szkolenie interwencyjne zostanie przeprowadzone w biurze PDI w Solana Beach lub w Radiology Imaging Lab na UCSD, wybierając lokalizację dogodniejszą dla pacjenta. Drugi SRA będzie nadzorował gromadzenie wszystkich danych MEG w Radiology Imaging Lab na UCSD, koordynując działania z behawioralnym SRA w PDI. Trening będzie odbywał się w ciągu dnia w dogodnym dla badanego czasie przez 30 minut 3 dni w tygodniu przez 12 tygodni. Zostaną opracowane nowe filmy szkoleniowe PATH skierowane do osób z mTBI, tak aby były maksymalnie odpowiednie dla dorosłych z mTBI.

RA będą: 1) postępować zgodnie z protokołem badania, upewniając się, że badany jest skupiony na zadaniu, 2) przejść intensywne szkolenie w zakresie przeprowadzania standardowych testów oraz 3) być ślepym na to, którzy badani mTBI są w której grupie podczas przeprowadzania standardowych testów. Nauka przeprowadzania standaryzowanych testów oraz interwencji terapeutycznych i kontrolnych zostanie przeprowadzona z udziałem PI i SRA nadzorujących każdy zespół nowych RA zajmujących się badaniem. Każdy przedmiot zostanie przeszkolony jeden na jednego, aby zapewnić prawidłowe wykonanie zadania. RA zapewniają, że podmiot wykonuje zadanie, badając dane komputerowe i w razie potrzeby zapewniają więcej szkoleń. Wszyscy badani muszą odbyć trening nadzorowany, aby zapewnić, że trening odbywa się konsekwentnie, o tej samej porze dnia, przez 30 minut 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni. W przeciwnym razie wykonanie tego zadania w odpowiednim czasie jest mało prawdopodobne, zwłaszcza że osoby badane mTBI uczą się zwracać uwagę i łatwiej zapamiętywać. Przypomnienia tekstowe zostaną również wysłane do każdego przedmiotu, aby przypomnieć im o przyjściu na trening mózgu. Jeśli pacjent odczuwa dyskomfort, zostanie poproszony o odwrócenie wzroku od ekranu i zrobienie krótkiej 1-2 minutowej przerwy. Te działania niepożądane występują rzadko.

PI, dr Teri Lawton i Co-I, prof. Aaron Seitz, obaj posiadający duże doświadczenie w prowadzeniu kontrolowanych badań walidacyjnych, oraz 2 SRA (jeden nadzorujący dane behawioralne i jeden oparty na danych MEG) będą odpowiedzialni za szkolenie cały personel, prowadzący codzienne operacje, które wymagają planowania i nadzorowania: 1) testów neuropsychologicznych przed i po, 2) egzaminów MEG przed i po na UCSD oraz 3) przeprowadzania leczenia i interwencji kontrolnych. PI nie może wpływać na wyniki, ponieważ dane są gromadzone przez SRA lub RA podczas przeprowadzania testów neuropsychologicznych lub automatycznie przez wszystkie programy badań interwencyjnych, a dane behawioralne będą analizowane wyłącznie przez statystyków. SRA PDI wprowadzi wszystkie dane do bazy danych REDCap w celu analizy przez statystyka, który wprowadzi dane do bazy danych FITBIR.

Badania z komponentem biomarkera zostaną wykorzystane dla połowy pacjentów w każdej grupie terapeutycznej w celu określenia czasu przed i po oraz możliwości funkcjonalnych różnych obszarów korowych w ścieżkach uwagi i kontroli wykonawczej, w połączeniu ze standaryzowanymi testami zdolności poznawczych behawioralnych przed i po. Badane terapie promują trwałą regenerację funkcjonalną po mTBI, w tym interwencje podczas przewlekłej fazy urazu, kiedy obecnie nie ma sprawdzonych rozwiązań dla mTBI (80% TBI).

Nagrania MEG przed i po treningu dostarczą neuronowego korelatu biomarkera do określenia, czy trening PATH poprawia funkcję sieci grzbietowej, uwagi i pamięci roboczej bardziej niż po leczeniu pozorowanym i po leczeniu N-Back WM. Nagrania MEG zostaną również wykorzystane do określenia, czy trening PATH wzmacnia sprzężoną aktywność theta/gamma i/lub aktywność alfa/gamma. Aby zwiększyć możliwości komercjalizacji, należy wykazać, że neurotrening PATH poprawia funkcje mózgu za pomocą biomarkera, jak stwierdzili neurolodzy i terapeuci w listach poparcia. Strukturalny MRI użyty do nałożenia aktywności funkcjonalnej na anatomię mózgu zostanie zebrany przed początkowym zapisem MEG. Aby ocenić skuteczność neurotreningu PATH i WM, wielkość poprawy w zapisach fizjologicznych MEG w pierwszym przedziale 100-200 ms zostanie wykorzystana do zbadania zmian funkcjonalnych w układzie wzrokowym, a interwał 200-1000 ms zostanie wykorzystany do zbadaj zmiany w późniejszych odpowiedziach sieci WM. Profesor Huang i jego personel będą rejestrować wokselowe obrazy wielkości źródła MEG, zapisy fizjologiczne od połowy pacjentów z mTBI w grupach leczonych (przy użyciu biomarkera korelatu neuronowego w celu wykazania wykonalności leczenia w celu poprawy zdolności poznawczych). Obrazy MEG obejmujące cały mózg i każde pasmo częstotliwości, zgodnie z procedurą Fast-VESTAL do pomiaru sygnałów zablokowanych w czasie podczas zadania N-back WM, zostaną wykorzystane do oceny poprawy funkcji mózgu, tak jak to zrobiono w badaniu pilotażowym. Trzy interwencje (PATH, N-back WM i neurotrening pozorowany) co 30 minut będą przeprowadzane trzy razy w tygodniu przez 12 tygodni.

Badacze zbadają moderatorów, którzy mogą zadecydować o wyniku szkolenia. Indywidualne różnice podczas wstępnej oceny zostaną ocenione w celu ustalenia, czy przewidują poprawę po treningu dla różnych subpopulacji: 1) weterani mTBI vs. cywilni uczestnicy mTBI, 2) różne grupy wiekowe (18-28, 29-41, 42-55), oraz 3) różne loci i zakres deficytu mTBI. Czy te deficyty oparte na czasie przewidują deficyty zdolności poznawczych, które są łagodzone przez indywidualne czynniki, takie jak liczba wstrząsów mózgu, czas trwania utraty przytomności (LOC), charakter i zakres deficytów poznawczych, przyczyna mTBI (wybuch, wypadek samochodowy lub upadek, np. przykład), a wiek zostanie zbadany. Oceny te pomogą lepiej zrozumieć wpływ mTBI na różne loci deficytu mTBI. Badania z komponentem biomarkera zostaną wykorzystane do określenia czasu przed i po oraz możliwości funkcjonalnych różnych obszarów korowych w ścieżkach uwagi i kontroli wykonawczej, w połączeniu ze standaryzowanymi testami behawioralnymi zdolności poznawczych przed i po. Ten cel eksploracyjny zostanie wykorzystany do ustalenia, czy podczas fazy II należy zbadać różne metody leczenia dla różnych typów mTBI i różnych grup wiekowych.

Celem tego badania jest przetestowanie wykonalności treningu PATH w celu poprawy synchronizacji neuronowej i umiejętności poznawczych po mTBI. Używamy najbardziej precyzyjnych metod do pomiaru poprawy umiejętności poznawczych u pacjentów mTBI przed i po treningu, stosując ustalone standardowe testy umiejętności poznawczych, które zostaną przeanalizowane przez statystyka przy użyciu mieszanych czynników Wielokrotna Analiza CoVariancji (MANCOVA) i Wielopoziomowa Statystyka modelowania (MLM). Proponowane analizy statystyczne są więcej niż wystarczające, aby odpowiedzieć na badane pytania przy użyciu dobrze zaplanowanego projektu statystycznego.

Co dwa tygodnie spotkania naszego zespołu będą odbywać się na zoomie, aby upewnić się, że te rygorystyczne badania przebiegają zgodnie z planem i przygotować wyniki na spotkania naukowe i publikację w czasopismach naukowych o dużym wpływie. To, czy poprawa funkcji poznawczych utrzyma się w czasie, zostanie ocenione podczas fazy II.