再训练神经通路可改善轻度创伤性脑损伤后的认知技能

这项研究将提供治疗训练的临床测试，以治疗脑震荡引起的认知障碍。 将进行 I 期临床试验，以确定针对 mTBI 受试者视觉时间缺陷的病因学以成功治疗由 mTBI 引起的认知缺陷的可行性。 该临床试验不仅将增加我们对 mTBI 后发生的认知缺陷范围的理解，而且还将增加治疗 mTBI 后认知缺陷的最佳干预措施。 一旦研究方案获得 IRB 批准，Ahmed 博士将在 Kaizen Brain Center 和 Huang 博士在 VA 医院张贴宣传册以招募受试者。 有兴趣的受试者将通过电话进行筛选，以确定他们是否有资格进行 MEG/MRI 研究。 本研究旨在提供更清晰的理解和针对皮质计时过程（PATH 训练）的训练。 研究人员将把先前的结果从 4 名 mTBI 受试者的初步研究扩展到更大的 mTBI 受试者样本。 拟议的研究测试了 PATH 神经训练提高处理速度和视觉工作记忆（主要结果）和阅读速度、听觉 WM、选择性注意力、认知灵活性、持续注意力、阅读能力、脑震荡后症状、质量的可行性（第一阶段）通过分析干预训练前后标准化测试分数的差异，快速有效地了解 mTBI 受试者的生命和 MoCA（次要结果）。 本研究将比较 PATH 训练，呈现向左或向右移动以激活背侧流的暗灰色模式，与假训练，呈现向左或向右倾斜的高对比度彩色固定模式以激活腹侧流中的小细胞，以及 N-Back 工作记忆 (WM) 任务主要激活背外侧前额叶皮层 (dlPFC)，正如比赛所做的那样。 研究人员预测，与 mTBI 后的 Sham 或 N-Back WM 训练相比，PATH 训练更能改善工作记忆、处理速度和注意力。 由于 PATH 训练之后必须进行认知练习以提高认知功能，因此补充策略包括 15 分钟的工作记忆练习，回忆正确的数字序列，每个呈现 500 毫秒，从 5 个数字到 10 个数字将完成PATH 和 Sham 训练后 15 分钟。 每 30 分钟一次的三种干预措施（PATH、N-back WM 和假神经训练）将每周进行 3 次，持续 12 周。

参与这项研究的个人将来自神经病学的一般实践，因此可能包括涉及运动损伤、机动车事故和工伤的个人，以及来自患有与战斗相关的 mTBI 的 VA 医院的个人。 因此，可以预期脑外伤的位置和程度相对不同。 包含/排除标准在别处描述。 本研究针对 80 名年龄在 18-55 岁之间的 mTBI 成年受试者，使用单一协调测试站点 (UCSD-PDI) 执行所有三个特定目标。 治疗组和对照组将在年龄、性别、视觉工作记忆、蒙特利尔认知评估 (MoCA) 分数、TBI 事件数量、意识丧失持续时间以及 mTBI 的位置和范围方面进行平衡。 每年将研究大约 40 个科目，三个训练组中的每个科目 13 个科目，共 2 年。 治疗组中一半的受试者将进行前后 MEG 检查，以提供认知技能改善的生物标志物。 一次最多有 15 个科目的科目将滚动注册，使 UCSD 工作人员能够轻松监控科目。 存储数据中连接实际受试者姓名和身份证号码的密钥将保存在上锁的文件柜中，并存储在具有密码保护的计算机上，以保护受试者的机密性。 由于每周接受 3 次培训，持续 12 周，患者负担很高，因此受试者补偿和改善认知的愿望应鼓励 mTBI 受试者继续研究。 预计退出率低于 5%，因为受试者在完成本研究之前不会因参与而获得补偿。 统计学家将随机分配每个受试者到三个干预训练组之一，控制上面列出的所有因素。 本研究采用平行设计来调查哪个训练组提高最多。 受试者将在两个时间段内进行研究，相隔 12 周（前后测试）。

干预培训将以高保真方式实施，使用：1) 详细的书面协议，所有研究助理 (RA) 都接受过严格培训，2) 培训视频，以及 3) 让所有 RA 完成 PATH、N-Back WM和假干预，然后再对受试者进行此培训。 为确保所有测试都以相同的方式进行，书面说明逐字逐句，所有培训均由 PI 和/或 SRA 监督。 UCSD 学生将在 Rossano 教授的共同赞助下在 UCSD 招收。 干预培训将在索拉纳海滩的 PDI 办公室或加州大学圣地亚哥分校的放射成像实验室进行，选择对受试者更方便的位置。 第二个 SRA 将监督 UCSD 放射成像实验室的所有 MEG 数据收集，与 PDI 的行为 SRA 协调活动。训练将在白天的方便时间进行，受试者每周 3 天，每次 30 分钟，持续 12 周。 将开发针对 mTBI 受试者的新 PATH 培训视频，因此与患有 mTBI 的成年人具有最大相关性。

RA 将：1) 通过确保受试者专注于任务来遵循研究方案，2) 接受广泛的培训以管理标准化测试，以及 3) 在管理标准化测试时不知道哪些 mTBI 受试者属于哪个组。 PI 和 SRA 将监督每个新研究 RA 团队，学习管理标准化测试、治疗和控制干预措施。 每个主题都将接受一对一的培训，以确保正确完成任务。 RA 通过检查计算机数据确保受试者在执行任务，并在需要时提供更多培训。 所有科目都必须进行监督培训，以确保培训在一天的同一时间持续进行，每次 30 分钟，每周 3 次，持续 12 周。 否则，不太可能及时完成此任务，特别是因为 mTBI 受试者正在学习更容易注意和记住。 文本提醒也会发送给每个受试者，提醒他们进来进行大脑训练。 如果受试者感到不适，他们将被告知将目光从屏幕上移开，并短暂休息 1-2 分钟。 这些副作用很少见。

PI Teri Lawton 博士和 Co-I Aaron Seitz 教授都具有进行受控验证研究的丰富经验，而 2 个 SRA（一个监督行为数据和一个基于 MEG 的数据）将负责培训所有员工，运行需要安排和监督的日常操作：1) 神经心理测试前后，2) 在 UCSD 进行的 MEG 测试前测试，以及 3) 管理治疗和控制干预措施。 PI 不能影响结果，因为数据是由 SRA 或 RA 在进行神经心理学测试时收集的，或者由所有干预测试程序自动收集的，而行为数据只会由统计学家分析。 PDI 的 SRA 会将所有数据输入 REDCap 数据库，由统计人员将数据输入 FITBIR 数据库进行分析。

生物标志物研究将用于每个治疗组的一半受试者，以确定注意力和执行控制通路中不同皮质区域的前后时间和功能能力，并结合认知能力的行为前后标准化测试。 正在检查的治疗促进了 mTBI 的持续功能恢复，包括在损伤的慢性阶段进行干预，而目前还没有针对 mTBI 的成熟解决方案（80% 的 TBI）。

训练前后的 MEG 记录将提供神经相关生物标志物，以确定 PATH 训练是否比假治疗和 N-Back WM 治疗后更能改善背侧、注意力和工作记忆网络的功能。 MEG 记录也将用于确定 PATH 训练是否加强耦合的 theta/gamma 活动和/或 alpha/gamma 活动。 为了提高其商业化能力，必须证明 PATH 神经训练可以使用生物标志物改善大脑功能，正如神经学家和治疗师在支持信中所述。 在初始 MEG 记录之前，将收集用于将功能活动叠加在大脑解剖结构之上的结构 MRI。 为了评估 PATH 和 WM 神经训练的有效性，MEG 生理记录在第一个 100-200 毫秒间隔内的改善幅度将用于检查视觉系统的功能变化，而 200-1000 毫秒间隔将用于研究 WM 网络后期响应的变化。 黄教授和他的工作人员将记录体素方面的 MEG 源幅度图像，治疗组中一半 mTBI 受试者的生理记录（使用神经相关生物标志物来显示治疗提高认知能力的可行性）。 覆盖整个大脑和每个频段的 MEG 图像，按照 Fast-VESTAL 程序在 N-back WM 任务期间测量时间锁定信号，将用于评估大脑功能的改善，如在试点研究中所做的那样。 每 30 分钟一次的三种干预措施（PATH、N-back WM 和假神经训练）将每周进行 3 次，持续 12 周。

调查人员将检查可能决定培训结果的主持人。 将评估初始评估时的个体差异，以确定它们是否预测不同亚群训练后的改善：1) 退伍军人 mTBI 受试者与平民 mTBI 受试者，2) 不同年龄组（18-28、29-41、42-55），和 3) mTBI 缺陷的不同位点和程度。 这些基于时间的缺陷是否预测了认知技能缺陷，这些缺陷是由个体因素调节的，例如脑震荡次数、意识丧失持续时间 (LOC)、认知缺陷的性质和程度、mTBI 的原因（爆炸或车祸或跌倒，对于例如），并且将检查年龄。 这些评估将有助于更好地了解 mTBI 对 mTBI 缺陷不同位点的影响。 生物标志物研究将用于确定注意力和执行控制通路中不同皮层区域的事前事后时间安排和功能能力，并结合认知能力的事前事后标准化行为测试。 这一探索性目标将用于确定是否应在 II 期针对不同类型的 mTBI 和不同年龄探索不同的治疗方法。

本研究的目的是测试 PATH 训练在 mTBI 后改善神经计时和认知技能的可行性。 我们使用最精确的方法来衡量 mTBI 受试者训练前和训练后认知技能的提高，方法是使用已建立的认知技能标准化测试，统计学家将使用混合因素多元协方差分析 (MANCOVA) 和多级分析建模 (MLM) 统计数据。 拟议的统计分析足以回答使用精心策划的统计设计正在检查的问题。

我们团队的双周会议将在 zoom 上进行，以确保这项严格的研究按计划进行，并为科学会议准备结果并在高影响力的科学期刊上发表。 认知改善是否会随着时间的推移而持续，将在第二阶段进行评估。