El reentrenamiento de las vías neuronales mejora las habilidades cognitivas después de una lesión cerebral traumática leve

Este estudio proporcionará pruebas clínicas de entrenamiento terapéutico para la remediación de los trastornos cognitivos causados ​​por una conmoción cerebral. Se llevará a cabo un ensayo clínico de fase I para determinar la viabilidad de abordar una etiología de los déficits de sincronización visual en sujetos con mTBI para tener éxito en el tratamiento de los déficits cognitivos causados ​​por mTBI. Este ensayo clínico aumentará no solo nuestra comprensión de la gama de déficits cognitivos que se producen después de una mTBI, sino también la mejor intervención para tratar los déficits cognitivos después de una mTBI. Tan pronto como un IRB apruebe el protocolo del estudio, el Dr. Ahmed publicará folletos en el Kaizen Brain Center y el Dr. Huang en el hospital VA para reclutar sujetos. Los sujetos interesados ​​serán evaluados por teléfono para determinar su elegibilidad para el estudio MEG/MRI. Este estudio está diseñado para proporcionar una comprensión más clara y un entrenamiento dirigido a los procesos de sincronización cortical (entrenamiento PATH). Los investigadores ampliarán los resultados anteriores de un estudio piloto de 4 sujetos con mTBI a una muestra mucho más grande de sujetos con mTBI. El estudio propuesto prueba la viabilidad (Fase I) del neuroentrenamiento PATH para mejorar la velocidad de procesamiento y la memoria de trabajo visual (resultados primarios) y la velocidad de lectura, la WM auditiva, la atención selectiva, la flexibilidad cognitiva, la atención sostenida, la competencia lectora, los síntomas posteriores a la conmoción cerebral, la calidad de vida y MoCA (resultados secundarios) en sujetos con mTBI de forma rápida y eficaz, mediante el análisis de la diferencia de puntuaciones en pruebas estandarizadas antes y después del entrenamiento de intervención. Este estudio comparará el entrenamiento PATH, que presenta patrones grises tenues que se mueven hacia la izquierda o hacia la derecha para activar la corriente dorsal, con el entrenamiento Sham, que presenta patrones estacionarios de colores de alto contraste inclinados hacia la izquierda o hacia la derecha para activar las parvocélulas en la corriente ventral, con un N-Back Working Tarea de memoria (WM) para activar principalmente la corteza prefrontal lateral dorsal (dlPFC), como lo hace la competencia. Los investigadores predicen que el entrenamiento PATH mejora la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento y la atención más que el entrenamiento Sham o N-Back WM después de una LCT. Dado que el entrenamiento PATH debe ir seguido de ejercicios cognitivos para mejorar la función cognitiva, se completará una estrategia complementaria consistente en 15 minutos de práctica de memoria de trabajo, recordando la secuencia correcta de dígitos, cada uno presentado durante 500 mseg, desde 5 dígitos hasta 10 dígitos para 15 minutos después del entrenamiento PATH y Sham. Se administrarán tres intervenciones (PATH, N-back WM y Sham neurotraining) cada 30 minutos, tres veces por semana durante 12 semanas.

Las personas que participen en este estudio provendrán de la práctica general en neurología y, por lo tanto, pueden incluir personas involucradas en lesiones deportivas, accidentes automovilísticos y lesiones relacionadas con el trabajo, así como del Hospital VA que tengan una LCT relacionada con el combate. Como tal, se puede esperar que la ubicación y el alcance del traumatismo craneoencefálico sean relativamente heterogéneos. Los criterios de inclusión/exclusión se describen en otra parte. Este estudio se dirige a 80 sujetos adultos con mTBI de entre 18 y 55 años para llevar a cabo los tres Objetivos Específicos, utilizando un único sitio de prueba coordinado (UCSD-PDI). Los grupos de tratamiento y control estarán equilibrados en términos de edad, sexo, memoria de trabajo visual, puntajes de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), número de incidentes de TBI, duración de la pérdida del conocimiento y lugar y extensión de la mTBI. Se estudiarán aproximadamente 40 materias, 13 materias en cada uno de los tres grupos de formación cada año durante un total de 2 años. La mitad de los sujetos en los grupos de tratamiento tendrán exámenes MEG previos y posteriores para proporcionar biomarcadores de mejoras en las habilidades cognitivas. Habrá una inscripción continua de materias con un máximo de 15 materias a la vez, lo que permitirá que el personal de UCSD controle fácilmente las materias. Una clave que conecta el nombre real del sujeto y el número de identificación en los datos almacenados se guardará en un archivador cerrado y se almacenará en una computadora con protección de contraseña para preservar la confidencialidad del sujeto. Dado que la carga del paciente es alta al ser entrenado 3 veces a la semana durante 12 semanas, la compensación del sujeto y el deseo de mejorar la cognición deberían alentar a los sujetos con mTBI a permanecer en el estudio. Se espera una tasa de abandono de menos del 5 %, ya que los sujetos no serán compensados ​​por participar hasta que hayan completado este estudio. El estadístico asignará aleatoriamente a cada sujeto a uno de los tres grupos de entrenamiento de intervención, controlando todos los factores enumerados anteriormente. Este estudio incorpora un diseño paralelo para investigar qué grupo de entrenamiento mejora más. Los sujetos se estudiarán en dos períodos de tiempo, con 12 semanas de diferencia (pruebas previas y posteriores).

La capacitación de intervención se implementará de manera de alta fidelidad utilizando: 1) un protocolo escrito detallado que todos los asistentes de investigación (RA) están capacitados para seguir meticulosamente, 2) videos de capacitación y 3) hacer que todos los RA completen PATH, N-Back WM , y Sham intervenciones antes de administrar este entrenamiento a los sujetos. Para garantizar que todas las pruebas se administren de la misma manera, las instrucciones escritas se dicen palabra por palabra, y todo el entrenamiento es supervisado por el PI y/o SRA. Los estudiantes de UCSD serán reclutados en UCSD bajo el copatrocinio del profesor Rossano. La capacitación de intervención se llevará a cabo en la oficina de PDI en Solana Beach o en el Laboratorio de imágenes de radiología en UCSD, eligiendo la ubicación que sea más conveniente para el sujeto. Un segundo SRA supervisará toda la recopilación de datos de MEG en el Laboratorio de Imágenes Radiológicas en UCSD, coordinando actividades con el SRA de comportamiento en PDI. El entrenamiento se realizará durante el día a una hora conveniente para que el sujeto lo haga durante 30 minutos 3 días a la semana durante 12 semanas. Se desarrollarán nuevos videos de capacitación de PATH dirigidos a sujetos con mTBI, por lo que son de máxima relevancia para adultos con mTBI.

Los RA: 1) seguirán el protocolo del estudio asegurándose de que el sujeto se concentre en la tarea, 2) recibirán una amplia capacitación para administrar las pruebas estandarizadas y 3) no sabrán qué sujetos con mTBI se encuentran en qué grupo al administrar las pruebas estandarizadas. El aprendizaje para administrar las pruebas estandarizadas y las intervenciones de tratamiento y control se realizará con el PI y el SRA supervisando cada equipo de nuevos RA del estudio. Cada sujeto será capacitado individualmente para garantizar que la tarea se realice correctamente. Los RA se aseguran de que el sujeto esté concentrado en la tarea al examinar los datos de la computadora y brindan más capacitación cuando es necesario. Todos los sujetos deben realizar un entrenamiento supervisado para garantizar que el entrenamiento se realice de forma constante, a la misma hora del día, durante 30 min 3 veces a la semana durante 12 semanas. De lo contrario, no es probable que se complete esta tarea a tiempo, especialmente porque los sujetos con mTBI están aprendiendo a prestar atención y recordar más fácilmente. También se enviarán recordatorios de texto a cada sujeto para recordarles que vengan al entrenamiento mental. Si un sujeto experimenta alguna molestia, se le indicará que deje de mirar la pantalla y que se tome un breve descanso de 1 a 2 minutos. Estos efectos secundarios rara vez se experimentan.

La IP, Dra. Teri Lawton, y el Co-I, Prof. Aaron Seitz, ambos con amplia experiencia en la realización de estudios de validación controlados, y los 2 SRA (uno que supervisa los datos de comportamiento y otro basado en MEG) estarán a cargo de la capacitación. todo el personal, ejecutando operaciones diarias que requieren programar y supervisar: 1) pruebas neuropsiquiátricas previas y posteriores, 2) exámenes MEG previos y posteriores en UCSD, y 3) administrar las intervenciones de tratamiento y control. El PI no puede influir en los resultados, ya que los datos son recopilados por SRA o RA cuando se administran pruebas neuropsicológicas, o automáticamente por todos los programas de pruebas de intervención, y los datos de comportamiento solo serán analizados por estadísticos. La SRA de PDI ingresará todos los datos en la base de datos REDCap para ser analizados por un estadístico que ingresará los datos en la base de datos FITBIR.

Se utilizarán estudios con un componente de biomarcador para la mitad de los sujetos en cada grupo de tratamiento para determinar el tiempo pre-post y las capacidades funcionales de diferentes áreas corticales en las vías de atención y control ejecutivo, junto con pruebas estandarizadas de comportamiento pre-post de habilidades cognitivas. Los tratamientos que se están examinando promueven la recuperación funcional sostenida de una LCT, incluidas las intervenciones durante la fase crónica de la lesión, cuando actualmente no existen soluciones comprobadas para la LCT (80 % de las LCT).

Las grabaciones de MEG antes y después del entrenamiento proporcionarán un biomarcador de correlación neuronal para determinar si el entrenamiento PATH mejora la función de las redes dorsal, de atención y de memoria de trabajo más de lo que se encuentra después de un tratamiento simulado y después de un tratamiento N-Back WM. Las grabaciones MEG también se utilizarán para determinar si el entrenamiento PATH fortalece la actividad theta/gamma acoplada y/o la actividad alfa/gamma. Para aumentar su capacidad de comercialización, se debe demostrar que el neuroentrenamiento PATH mejora la función cerebral utilizando un biomarcador, como lo afirman neurólogos y terapeutas en cartas de apoyo. Se recopilará una resonancia magnética estructural utilizada para superponer la actividad funcional sobre la anatomía del cerebro antes de la grabación MEG inicial. Para evaluar la efectividad de PATH y el neuroentrenamiento de WM, se usará la magnitud de las mejoras en los registros fisiológicos de MEG en el primer intervalo de 100-200 mseg para examinar los cambios funcionales en el sistema visual, y el intervalo de 200-1000 mseg se usará para estudiar los cambios en las respuestas posteriores de la red WM. El profesor Huang y su personal registrarán imágenes de magnitud de fuente MEG en forma de vóxel, registros fisiológicos de la mitad de los sujetos con mTBI en los grupos de tratamiento (utilizando un biomarcador de correlación neuronal para mostrar la viabilidad de los tratamientos para mejorar la capacidad cognitiva). Las imágenes MEG que cubren todo el cerebro y cada banda de frecuencia, siguiendo el procedimiento Fast-VESTAL para medir señales bloqueadas en el tiempo durante una tarea de WM N-back, se utilizarán para evaluar las mejoras en la función cerebral, como se hizo en un estudio piloto. Se administrarán tres intervenciones (PATH, N-back WM y Sham neurotraining) cada 30 minutos, tres veces por semana durante 12 semanas.

Los investigadores examinarán a los moderadores que pueden determinar el resultado del entrenamiento. Se evaluarán las diferencias individuales en la evaluación inicial para determinar si predicen mejoras después del entrenamiento para diferentes subpoblaciones: 1) sujetos veteranos con mTBI versus sujetos civiles con mTBI, 2) diferentes grupos de edad (18-28, 29-41, 42-55), y 3) diferentes loci y extensión del déficit de mTBI. Si estos déficits basados ​​en el tiempo predicen déficits de habilidades cognitivas moderados por factores individuales como el número de conmociones cerebrales, la duración de la pérdida de conciencia (LOC), la naturaleza y el alcance de los déficits cognitivos, la causa de la LCT (explosión o accidente automovilístico o caída, por ejemplo). ejemplo), y se examinará la edad. Estas evaluaciones ayudarán a comprender mejor los efectos de un mTBI en diferentes loci de déficit de mTBI. Se utilizarán estudios con un componente de biomarcador para determinar el tiempo pre-post y las capacidades funcionales de diferentes áreas corticales en las vías de atención y control ejecutivo, junto con pruebas estandarizadas de comportamiento pre-post de habilidades cognitivas. Este objetivo exploratorio se utilizará para determinar si se deben explorar diferentes tratamientos durante la Fase II para diferentes tipos de mTBI y diferentes edades.

El propósito de este estudio es probar la viabilidad del entrenamiento PATH para mejorar la sincronización neuronal y las habilidades cognitivas después de una LCT. Utilizamos los métodos más precisos para medir las mejoras en las habilidades cognitivas de los sujetos con mTBI antes y después del entrenamiento mediante el uso de pruebas estandarizadas establecidas de habilidades cognitivas que serán analizadas por el estadístico utilizando análisis múltiple de covarianza (MANCOVA) de factores mixtos y multinivel. Estadísticas de modelado (MLM). Los análisis estadísticos propuestos son más que suficientes para responder a las preguntas que se examinan utilizando un diseño estadístico bien planificado.

Se llevarán a cabo reuniones quincenales de nuestro equipo en Zoom para garantizar que este estudio riguroso esté encaminado y para preparar los resultados para reuniones científicas y publicaciones en revistas científicas de alto impacto. Durante la Fase II se evaluará si las mejoras cognitivas se mantienen a lo largo del tiempo.