Hertraining van neurale paden verbetert cognitieve vaardigheden na een licht traumatisch hersenletsel

Deze studie zal klinische testen bieden van therapeutische training voor het herstel van cognitieve stoornissen veroorzaakt door een hersenschudding. Er zal een fase I klinisch onderzoek worden uitgevoerd om de haalbaarheid te bepalen van het aanpakken van een etiologie van visuele timingtekorten bij mTBI-proefpersonen om succesvol te zijn in het behandelen van cognitieve tekorten veroorzaakt door mTBI. Deze klinische proef zal niet alleen ons begrip vergroten van het scala aan cognitieve tekorten die optreden na een mTBI, maar ook de beste interventie om cognitieve tekorten na een mTBI te behandelen. Zodra het studieprotocol is goedgekeurd door een IRB, zullen er brochures worden geplaatst in zowel het Kaizen Brain Centre door Dr. Ahmed als in het VA-ziekenhuis door Dr. Huang om proefpersonen te werven. Geïnteresseerde proefpersonen worden telefonisch gescreend om na te gaan of ze in aanmerking komen voor een MEG/MRI-onderzoek. Deze studie is ontworpen om een ​​beter begrip te geven van en training gericht op corticale timingprocessen (PATH-training). De onderzoekers zullen eerdere resultaten van een pilotstudie van 4 mTBI-proefpersonen uitbreiden naar een veel grotere steekproef van mTBI-proefpersonen. De voorgestelde studie test de haalbaarheid (fase I) van PATH-neurotraining om de verwerkingssnelheid en het visuele werkgeheugen (primaire uitkomsten) en leessnelheid, auditieve WM, selectieve aandacht, cognitieve flexibiliteit, aanhoudende aandacht, leesvaardigheid, post-concussieve symptomen, kwaliteit te verbeteren van het leven en MoCA (secundaire uitkomsten) bij mTBI-proefpersonen snel en effectief, door het verschil in scores op gestandaardiseerde tests voor en na interventietraining te analyseren. Deze studie vergelijkt PATH-training, waarbij vage grijze patronen worden gepresenteerd die naar links of rechts bewegen om de dorsale stroom te activeren, met Sham-training, waarbij sterk contrasterende gekleurde stationaire patronen worden gepresenteerd die naar links of rechts worden gekanteld om de parvocellen in de ventrale stroom te activeren, met een N-Back Working Geheugentaak (WM) om voornamelijk dorsale laterale PreFrontal Cortex (dlPFC) te activeren, zoals gedaan door concurrentie. De onderzoekers voorspellen dat PATH-training het werkgeheugen, verwerkingssnelheid en aandacht meer verbetert dan Sham- of N-Back WM-training na een mTBI. Aangezien PATH-training moet worden gevolgd door cognitieve oefeningen om de cognitieve functie te verbeteren, wordt een aanvullende strategie bestaande uit 15 minuten werkgeheugenoefening, waarbij de juiste cijferreeks wordt opgeroepen, elk gepresenteerd gedurende 500 msec, van 5 cijfers tot 10 cijfers. 15 minuten na zowel PATH- als Sham-training. Drie interventies (PATH, N-back WM en Sham neurotraining) van elk 30 minuten worden gedurende 12 weken drie keer per week toegediend.

De personen die deelnemen aan deze studie zullen afkomstig zijn uit de huisartsgeneeskunde in de neurologie en kunnen daarom personen omvatten die betrokken zijn bij atletische verwondingen, ongevallen met motorvoertuigen en werkgerelateerde verwondingen, evenals uit het VA-ziekenhuis met een gevechtsgerelateerde mTBI. Als zodanig kan worden verwacht dat de locatie en omvang van hersentrauma relatief heterogeen zijn. In- en uitsluitingscriteria worden elders beschreven. Deze studie richt zich op 80 mTBI-volwassen proefpersonen in de leeftijd van 18-55 om alle drie de specifieke doelen uit te voeren, met behulp van een enkele gecoördineerde testlocatie (UCSD-PDI). De behandelings- en controlegroepen zullen in evenwicht zijn wat betreft leeftijd, geslacht, visueel werkgeheugen, Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-scores, aantal TBI-incidenten, duur van bewustzijnsverlies en locus en omvang van de mTBI. Ongeveer 40 vakken, 13 vakken in elk van de drie trainingsgroepen, zullen elk jaar gedurende in totaal 2 jaar worden bestudeerd. De helft van de proefpersonen in de behandelingsgroepen zal pre-post MEG-examens ondergaan om biomarkers te bieden voor verbeteringen in cognitieve vaardigheden. Er zal een voortschrijdende inschrijving van proefpersonen zijn met maximaal 15 proefpersonen tegelijk, waardoor proefpersonen gemakkelijk kunnen worden gecontroleerd door UCSD-personeel. Een sleutel die de werkelijke naam van het onderwerp en het ID-nummer in opgeslagen gegevens verbindt, wordt bewaard in een afgesloten archiefkast en opgeslagen op een computer met wachtwoordbeveiliging, zodat de vertrouwelijkheid van het onderwerp behouden blijft. Aangezien de belasting van de patiënt hoog is door gedurende 12 weken 3 keer per week getraind te worden, zouden de compensatie van proefpersonen en het verlangen naar verbeterde cognitie mTBI-proefpersonen moeten aanmoedigen om in studie te blijven. Er wordt een uitvalpercentage van minder dan 5% verwacht, aangezien proefpersonen pas worden gecompenseerd voor deelname als ze dit onderzoek hebben afgerond. De statisticus zal elke proefpersoon willekeurig toewijzen aan een van de drie interventietrainingsgroepen, waarbij wordt gecontroleerd voor alle bovengenoemde factoren. Deze studie bevat een parallel design om te onderzoeken welke trainingsgroep het meest verbetert. Onderwerpen worden bestudeerd gedurende twee tijdsperioden, met een tussenpoos van 12 weken (pre-post testen).

Interventietraining zal op een betrouwbare manier worden geïmplementeerd met behulp van: 1) een gedetailleerd schriftelijk protocol dat alle onderzoeksassistenten (RA's) zijn opgeleid om nauwgezet te volgen, 2) trainingsvideo's en 3) dat alle RA's PATH, N-Back WM voltooien , en Sham-interventies voordat deze training aan proefpersonen werd gegeven. Om ervoor te zorgen dat alle tests op dezelfde manier worden afgenomen, worden schriftelijke instructies woordelijk vermeld en staat alle training onder toezicht van de PI en/of SRA. UCSD-studenten zullen worden aangeworven bij UCSD onder medesponsoring van professor Rossano. Interventietraining zal worden uitgevoerd op het PDI-kantoor in Solana Beach of in het Radiology Imaging Lab op UCSD, waarbij de locatie wordt gekozen die het handigst is voor het onderwerp. Een tweede SRA zal toezicht houden op alle MEG-gegevensverzameling in het Radiology Imaging Lab van UCSD en de activiteiten coördineren met de gedrags-SRA van PDI. Er wordt gedurende de dag getraind op een geschikt tijdstip voor de proefpersoon gedurende 30 minuten 3 dagen per week gedurende 12 weken. Er zullen nieuwe PATH-trainingsvideo's worden ontwikkeld die gericht zijn op mTBI-onderwerpen, zodat ze maximaal relevant zijn voor volwassenen met mTBI.

De RA's zullen: 1) het onderzoeksprotocol volgen door ervoor te zorgen dat de proefpersoon gefocust is op de taak, 2) uitgebreid worden getraind om de gestandaardiseerde tests af te nemen, en 3) blind zijn voor welke mTBI-proefpersonen in welke groep zitten bij het afnemen van gestandaardiseerde tests. Het leren afnemen van de gestandaardiseerde tests en behandelings- en controle-interventies zal worden gedaan met de PI en SRA die toezicht houden op elk team van nieuwe onderzoeks-RA's. Elk onderwerp wordt één op één getraind om ervoor te zorgen dat de taak correct wordt uitgevoerd. RA's zorgen ervoor dat het onderwerp aan het werk is door computergegevens te onderzoeken en bieden indien nodig meer training. Alle proefpersonen moeten onder toezicht trainen om ervoor te zorgen dat de training consistent wordt uitgevoerd, op hetzelfde tijdstip van de dag, gedurende 30 minuten 3 keer per week gedurende 12 weken. Anders is het onwaarschijnlijk dat deze taak tijdig wordt voltooid, vooral omdat mTBI-proefpersonen leren op te letten en gemakkelijker te onthouden. Er worden ook sms-herinneringen naar elk onderwerp gestuurd om hen eraan te herinneren om deel te nemen aan de hersentraining. Als een proefpersoon enig ongemak ervaart, wordt hem verteld weg te kijken van het scherm en een korte pauze van 1-2 minuten te nemen. Deze bijwerkingen worden zelden ervaren.

De PI, Dr. Teri Lawton, en de Co-I, Prof. Aaron Seitz, die beiden uitgebreide ervaring hebben met het uitvoeren van gecontroleerde validatiestudies, en de 2 SRA's (een die toezicht houdt op gedragsgegevens en een op MEG gebaseerde gegevens) zullen verantwoordelijk zijn voor de training al het personeel, dat dagelijkse activiteiten uitvoert waarvoor planning en supervisie vereist zijn: 1) pre-post neuropsychtesten, 2) pre-post MEG-examens bij UCSD, en 3) het toedienen van de behandeling en controle-interventies. De PI kan de resultaten niet beïnvloeden, aangezien gegevens worden verzameld door de SRA of RA wanneer neuropsychologische tests worden afgenomen, of automatisch door alle interventietestprogramma's, en gedragsgegevens worden alleen door een statisticus geanalyseerd. PDI's SRA zal alle gegevens in de REDCap-database invoeren om te worden geanalyseerd door een statisticus die de gegevens in de FITBIR-database zal invoeren.

Studies met een biomarkercomponent zullen worden gebruikt voor de helft van de proefpersonen in elke behandelingsgroep om de pre-post timing en functionele mogelijkheden van verschillende corticale gebieden in de aandachts- en executieve controleroutes te bepalen, in combinatie met gedragsmatige pre-post gestandaardiseerde tests van cognitieve vaardigheden. De onderzochte behandelingen bevorderen duurzaam functioneel herstel van een mTBI, inclusief interventies tijdens de chronische fase van letsel, wanneer er momenteel geen bewezen oplossingen zijn voor mTBI (80% van de TBI's).

MEG-opnames voor en na de training zullen een neurale gecorreleerde biomarker opleveren om te bepalen of PATH-training de functie van de dorsale, aandachts- en werkgeheugennetwerken meer verbetert dan gevonden na een schijnbehandeling en na een N-Back WM-behandeling. MEG-opnamen zullen ook worden gebruikt om te bepalen of PATH-training de gekoppelde theta/gamma-activiteit en/of alfa/gamma-activiteit versterkt. Om het commercialiseringsvermogen te vergroten, moet worden aangetoond dat PATH neurotraining de hersenfunctie verbetert met behulp van een biomarker, zoals gesteld door neurologen en therapeuten in ondersteuningsbrieven. Een structurele MRI die wordt gebruikt om de functionele activiteit bovenop de hersenanatomie te leggen, zal worden verzameld vóór de eerste MEG-opname. Om de effectiviteit van PATH en WM neurotraining te evalueren, zal de omvang van verbeteringen in MEG fysiologische opnames in het eerste interval van 100-200 msec worden gebruikt om de functionele veranderingen in het visuele systeem te onderzoeken, en het interval van 200-1000 msec zal worden gebruikt om bestudeer de veranderingen in de latere reacties van het WM-netwerk. Professor Huang en zijn staf zullen voxelgewijze MEG-bronmagnitudebeelden opnemen, fysiologische opnames van de helft van de mTBI-proefpersonen in de behandelingsgroepen (met behulp van een neuraal gecorreleerde biomarker om de haalbaarheid van behandelingen aan te tonen om het cognitieve vermogen te verbeteren). MEG-beelden die de hele hersenen en elke frequentieband dekken, volgens de Fast-VESTAL-procedure om tijdvergrendelde signalen te meten tijdens een N-back WM-taak, zullen worden gebruikt om verbeteringen in de hersenfunctie te evalueren, zoals gedaan in een pilootstudie. Drie interventies (PATH, N-back WM en Sham neurotraining) van elk 30 minuten worden gedurende 12 weken drie keer per week toegediend.

De onderzoekers zullen moderatoren onderzoeken die het trainingsresultaat kunnen bepalen. Individuele verschillen bij de eerste beoordeling zullen worden geëvalueerd om te bepalen of ze verbeteringen voorspellen na training voor verschillende subpopulaties: 1) ervaren mTBI-proefpersonen versus civiele mTBI-proefpersonen, 2) verschillende leeftijdsgroepen (18-28, 29-41, 42-55), en 3) verschillende loci en omvang van het mTBI-tekort. Of deze op timing gebaseerde tekorten cognitieve vaardigheidstekorten voorspellen die worden gemodereerd door individuele factoren zoals het aantal hersenschuddingen, duur van bewustzijnsverlies (LOC), aard en omvang van cognitieve tekorten, oorzaak van mTBI (ontploffing of auto-ongeluk of val, voor voorbeeld) en leeftijd zal worden onderzocht. Deze beoordelingen zullen helpen om de effecten van een mTBI op verschillende loci van mTBI-tekort beter te begrijpen. Studies met een biomarkercomponent zullen worden gebruikt om de pre-post timing en functionele mogelijkheden van verschillende corticale gebieden in de aandachts- en executieve controleroutes te bepalen, in combinatie met gedragspre-post gestandaardiseerde tests van cognitieve vaardigheden. Dit verkennende doel zal worden gebruikt om te bepalen of tijdens fase II verschillende behandelingen moeten worden onderzocht voor verschillende soorten mTBI en verschillende leeftijden.

Het doel van deze studie is om de haalbaarheid van PATH-training te testen om de neurale timing en cognitieve vaardigheden na een mTBI te verbeteren. We gebruiken de meest nauwkeurige methoden om verbeteringen in cognitieve vaardigheden voor mTBI-proefpersonen vóór en na de training te meten door gebruik te maken van gevestigde gestandaardiseerde tests van cognitieve vaardigheden die door de statisticus zullen worden geanalyseerd met behulp van gemengde factoren Multiple Analysis of CoVariance (MANCOVA) en Multi Level Modellering (MLM) statistieken. De voorgestelde statistische analyses zijn ruim voldoende om de onderzochte vragen te beantwoorden met een goed doordacht statistisch ontwerp.

Er zullen tweewekelijkse vergaderingen van ons team worden gehouden op zoom om ervoor te zorgen dat deze rigoureuze studie op schema ligt en om resultaten voor te bereiden voor wetenschappelijke vergaderingen en publicatie in wetenschappelijke tijdschriften met een grote impact. Of cognitieve verbeteringen in de loop van de tijd aanhouden, zal tijdens fase II worden geëvalueerd.