La riqualificazione dei percorsi neurali migliora le capacità cognitive dopo una lieve lesione cerebrale traumatica

Questo studio fornirà la sperimentazione clinica della formazione terapeutica per la riparazione dei disturbi cognitivi causati da una commozione cerebrale. Verrà condotta una sperimentazione clinica di fase I per determinare la fattibilità del targeting di un'eziologia dei deficit di temporizzazione visiva nei soggetti con mTBI per avere successo nel trattamento dei deficit cognitivi causati dall'mTBI. Questa sperimentazione clinica aumenterà non solo la nostra comprensione della gamma di deficit cognitivi subiti dopo un mTBI, ma anche il miglior intervento per trattare i deficit cognitivi dopo un mTBI. Non appena il protocollo di studio sarà approvato da un IRB, gli opuscoli saranno pubblicati sia presso il Kaizen Brain Center dal Dr. Ahmed che presso l'ospedale VA dal Dr. Huang per reclutare soggetti. I soggetti interessati verranno selezionati telefonicamente per accertare la loro idoneità allo studio MEG/MRI. Questo studio è progettato per fornire una comprensione più chiara e una formazione mirata ai processi di temporizzazione corticale (formazione PATH). Gli investigatori estenderanno i risultati precedenti di uno studio pilota su 4 soggetti mTBI a un campione molto più ampio di soggetti mTBI. Lo studio proposto verifica la fattibilità (Fase I) del neurotraining PATH per migliorare la velocità di elaborazione e la memoria di lavoro visiva (risultati primari) e la velocità di lettura, la WM uditiva, l'attenzione selettiva, la flessibilità cognitiva, l'attenzione sostenuta, la capacità di lettura, i sintomi post-concussivi, la qualità della vita e MoCA (risultati secondari) nei soggetti con mTBI in modo rapido ed efficace, analizzando la differenza nei punteggi nei test standardizzati prima e dopo la formazione all'intervento. Questo studio confronterà l'allenamento PATH, che presenta modelli di grigio scuro che si muovono a sinistra oa destra per attivare il flusso dorsale, con l'addestramento Sham, che presenta modelli stazionari colorati ad alto contrasto inclinati a sinistra oa destra per attivare le parvocellule nel flusso ventrale, con un lavoro N-Back Compito della memoria (WM) per attivare principalmente la corteccia prefrontale laterale dorsale (dlPFC), come fatto dalla concorrenza. I ricercatori prevedono che l'allenamento PATH migliora la memoria di lavoro, la velocità di elaborazione e l'attenzione più dell'allenamento Sham o N-Back WM dopo un mTBI. Poiché l'allenamento PATH deve essere seguito da esercizi cognitivi per migliorare la funzione cognitiva, una strategia complementare composta da 15 minuti di pratica della memoria di lavoro, ricordando la corretta sequenza di cifre, ciascuna presentata per 500 msec, da 5 cifre fino a 10 cifre sarà completata per 15 minuti dopo l'allenamento PATH e Sham. Tre interventi (PATH, N-back WM e Sham neurotraining) ciascuno di 30 minuti, verranno somministrati tre volte a settimana per 12 settimane.

Le persone che partecipano a questo studio proverranno dalla medicina generale in Neurologia e possono quindi includere persone coinvolte in lesioni atletiche, incidenti automobilistici e infortuni sul lavoro, nonché dall'ospedale VA con un mTBI correlato al combattimento. Pertanto, ci si può aspettare che la posizione e l'estensione del trauma cerebrale siano relativamente eterogenee. I criteri di inclusione/esclusione sono descritti altrove. Questo studio si rivolge a 80 mTBI soggetti adulti di età compresa tra 18 e 55 anni per condurre tutti e tre gli obiettivi specifici, utilizzando un unico sito di test coordinato (UCSD-PDI). I gruppi di trattamento e di controllo saranno bilanciati in termini di età, sesso, memoria di lavoro visiva, punteggi del Montreal Cognitive Assessment (MoCA), numero di incidenti di trauma cranico, durata della perdita di coscienza, luogo ed estensione dell'mTBI. Saranno studiati circa 40 soggetti, 13 soggetti in ciascuno dei tre gruppi di formazione ogni anno per un totale di 2 anni. La metà dei soggetti nei gruppi di trattamento avrà esami MEG pre-post per fornire biomarcatori di miglioramenti nelle capacità cognitive. Ci sarà un'iscrizione a rotazione di soggetti con un massimo di 15 soggetti contemporaneamente, consentendo ai soggetti di essere facilmente monitorati dal personale dell'UCSD. Una chiave che collega il nome effettivo del soggetto e il numero ID nei dati memorizzati verrà conservata in un archivio chiuso a chiave e archiviata su un computer con protezione tramite password in modo da preservare la riservatezza del soggetto. Poiché il carico del paziente è elevato essendo addestrato 3 volte a settimana per 12 settimane, la compensazione del soggetto e il desiderio di migliorare la cognizione dovrebbero incoraggiare i soggetti con mTBI a rimanere nello studio. È previsto un tasso di abbandono inferiore al 5%, poiché i soggetti non saranno compensati per la partecipazione fino a quando non avranno completato questo studio. Lo statistico assegnerà casualmente ciascun soggetto a uno dei tre gruppi di formazione di intervento, controllando tutti i fattori sopra elencati. Questo studio incorpora un progetto parallelo per indagare quale gruppo di formazione migliora di più. I soggetti saranno studiati in due periodi di tempo, a distanza di 12 settimane (test pre-post).

La formazione all'intervento sarà implementata in modo altamente fedele utilizzando: 1) un protocollo scritto dettagliato che tutti gli assistenti di ricerca (RA) sono addestrati a seguire meticolosamente, 2) video di formazione e 3) facendo in modo che tutte le RA completino PATH, N-Back WM e interventi fittizi prima di somministrare questa formazione ai soggetti. Per garantire che tutti i test siano somministrati allo stesso modo, le istruzioni scritte sono dette testualmente e tutta la formazione è supervisionata dal PI e/o dalla SRA. Gli studenti UCSD saranno reclutati presso UCSD sotto la co-sponsorizzazione del Professor Rossano. La formazione all'intervento sarà condotta presso l'ufficio del PDI a Solana Beach o presso il Radiology Imaging Lab dell'UCSD, scegliendo la posizione più conveniente per il soggetto. Una seconda SRA supervisionerà tutta la raccolta dei dati MEG presso il Radiology Imaging Lab dell'UCSD, coordinando le attività con la SRA comportamentale del PDI. L'allenamento verrà svolto durante il giorno in un momento conveniente per il soggetto da svolgere per 30 minuti 3 giorni alla settimana per 12 settimane. Verranno sviluppati nuovi video di formazione PATH rivolti ai soggetti con mTBI, quindi sono massimamente rilevanti per gli adulti con mTBI.

Le RA: 1) seguiranno il protocollo dello studio assicurandosi che il soggetto sia focalizzato sul compito, 2) saranno ampiamente addestrati per somministrare i test standardizzati e 3) saranno ciechi su quali soggetti mTBI si trovano in quale gruppo durante la somministrazione test standardizzati. L'apprendimento della somministrazione dei test standardizzati e degli interventi di trattamento e controllo sarà svolto con il PI e l'SRA che supervisionano ogni gruppo di nuove RA dello studio. Ogni soggetto sarà addestrato uno contro uno per garantire che il compito sia svolto correttamente. Le RA assicurano che il soggetto sia in attività esaminando i dati del computer e forniscono ulteriore formazione quando necessario. Tutti i soggetti devono seguire un allenamento supervisionato per garantire che l'allenamento sia svolto in modo coerente, alla stessa ora del giorno, per 30 minuti 3 volte a settimana per 12 settimane. In caso contrario, è improbabile che si completi questo compito in modo tempestivo, soprattutto perché i soggetti con mTBI stanno imparando a prestare attenzione e ricordare più facilmente. Promemoria di testo verranno inviati anche a ciascun soggetto, per ricordare loro di venire per l'allenamento del cervello. Se un soggetto sta provando qualche disagio, gli verrà detto di distogliere lo sguardo dallo schermo e fare una breve pausa di 1-2 minuti. Questi effetti collaterali si verificano raramente.

Il PI, Dr. Teri Lawton, e il Co-I, Prof. Aaron Seitz, entrambi con una vasta esperienza nella conduzione di studi di convalida controllati, e le 2 SRA (una che supervisiona i dati comportamentali e una basata sui dati MEG) saranno incaricate della formazione tutto il personale, che esegue operazioni quotidiane che richiedono programmazione e supervisione: 1) test neuropsicologici pre-post, 2) esami MEG pre-post presso l'UCSD e 3) somministrazione degli interventi di trattamento e controllo. Il PI non può influenzare i risultati, poiché i dati vengono raccolti dalla SRA o dalla RA quando vengono somministrati i test neuropsicologici, o automaticamente da tutti i programmi di test di intervento, ei dati comportamentali saranno analizzati solo dallo statistico. L'SRA di PDI inserirà tutti i dati nel database REDCap per essere analizzati dallo statistico che inserirà i dati nel database FITBIR.

Gli studi con un componente biomarcatore verranno utilizzati per metà dei soggetti in ciascun gruppo di trattamento per determinare i tempi pre-post e le capacità funzionali delle diverse aree corticali nei percorsi di attenzione e controllo esecutivo, in combinazione con test comportamentali pre-post standardizzati delle abilità cognitive. I trattamenti in esame promuovono il recupero funzionale sostenuto da un mTBI, compresi gli interventi durante la fase cronica della lesione, quando attualmente non esistono soluzioni comprovate per il mTBI (80% dei TBI).

Le registrazioni MEG prima e dopo l'allenamento forniranno un biomarcatore correlato neurale per determinare se l'allenamento PATH migliora la funzione delle reti dorsale, dell'attenzione e della memoria di lavoro più di quanto trovato dopo un trattamento fittizio e dopo un trattamento N-Back WM. Le registrazioni MEG saranno utilizzate anche per determinare se l'addestramento PATH rafforzi l'attività accoppiata theta/gamma e/o l'attività alfa/gamma. Per aumentare la sua capacità di commercializzazione, il neurotraining PATH deve dimostrare di migliorare la funzione cerebrale utilizzando un biomarcatore, come affermato da neurologi e terapisti nelle lettere di supporto. Una risonanza magnetica strutturale utilizzata per sovrapporre l'attività funzionale sopra l'anatomia del cervello sarà raccolta prima della registrazione MEG iniziale. Per valutare l'efficacia del PATH e del neurotraining WM, verrà utilizzata l'entità dei miglioramenti nelle registrazioni fisiologiche del MEG nel primo intervallo di 100-200 msec per esaminare i cambiamenti funzionali nel sistema visivo e l'intervallo di 200-1000 msec verrà utilizzato per studiare i cambiamenti nelle risposte successive della rete WM. Il professor Huang e il suo staff registreranno immagini di magnitudo della sorgente MEG in termini di voxel, registrazioni fisiologiche di metà dei soggetti con mTBI nei gruppi di trattamento (utilizzando un biomarcatore correlato neurale per mostrare la fattibilità dei trattamenti per migliorare le capacità cognitive). Le immagini MEG che coprono l'intero cervello e ciascuna banda di frequenza, seguendo la procedura Fast-VESTAL per misurare i segnali bloccati nel tempo durante un'attività N-back WM, saranno utilizzate per valutare i miglioramenti nella funzione cerebrale, come fatto in uno studio pilota. Tre interventi (PATH, N-back WM e Sham neurotraining) ciascuno di 30 minuti, verranno somministrati tre volte a settimana per 12 settimane.

Gli investigatori esamineranno i moderatori che potrebbero determinare il risultato della formazione. Le differenze individuali alla valutazione iniziale saranno valutate per determinare se prevedono miglioramenti dopo la formazione per diverse sottopopolazioni: 1) soggetti veterani con mTBI rispetto a soggetti civili con mTBI, 2) diversi gruppi di età (18-28, 29-41, 42-55), e 3) diversi loci ed entità del deficit di mTBI. Se questi deficit basati sul tempo preannunciano deficit delle capacità cognitive che sono moderati da fattori individuali come numero di commozioni cerebrali, durata della perdita di coscienza (LOC), natura ed entità dei deficit cognitivi, causa di mTBI (esplosione o incidente d'auto o caduta, per esempio) e l'età sarà esaminata. Queste valutazioni aiuteranno a comprendere meglio gli effetti di un mTBI su diversi loci del deficit di mTBI. Gli studi con una componente di biomarcatore saranno utilizzati per determinare i tempi pre-post e le capacità funzionali di diverse aree corticali nei percorsi dell'attenzione e del controllo esecutivo, in combinazione con test comportamentali pre-post standardizzati delle abilità cognitive. Questo obiettivo esplorativo verrà utilizzato per determinare se durante la Fase II debbano essere esplorati diversi trattamenti per diversi tipi di mTBI e diverse età.

Lo scopo di questo studio è testare la fattibilità dell'allenamento PATH per migliorare i tempi neurali e le capacità cognitive dopo un mTBI. Utilizziamo i metodi più precisi per misurare i miglioramenti delle abilità cognitive per i soggetti mTBI prima e dopo l'allenamento utilizzando test standardizzati stabiliti delle abilità cognitive che saranno analizzati dallo statistico utilizzando l'analisi multipla della covarianza (MANCOVA) a fattori misti e Multi Level Statistiche di modellazione (MLM). Le analisi statistiche proposte sono più che sufficienti per rispondere alle domande in esame utilizzando un disegno statistico ben pianificato.

Le riunioni bisettimanali del nostro team saranno condotte su zoom per garantire che questo studio rigoroso sia sulla buona strada e per preparare i risultati per riunioni scientifiche e pubblicazioni su riviste scientifiche di grande impatto. Se i miglioramenti cognitivi sono mantenuti nel tempo sarà valutato durante la Fase II.