24měsíční otevřená studie snášenlivosti a účinnosti Inotersenu u pacientů s TTR amyloidní kardiomyopatií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít ATTR amyloidózu, definovanou jako echokardiografický nález tloušťky stěny levé komory 13 mm nebo více, při absenci nekontrolované hypertenze, a BUĎ s pozitivní biopsií na amyloid, který se také pozitivně barví na TTR imunochemicky nebo imunochemicky. hmotnostní spektrometrie NEBO pozitivní srdeční sken pyrofosforečnanu technecia s absorpcí izotopů v srdci stejnou nebo větší jako příjem žeber a bez známek dyskrazie plazmatických buněk.
• U pacientů splňujících výše uvedená kritéria bude TTR amyloidóza divokého typu (ATTRwt) definována jako s negativním genetickým sekvenováním transthyretinu na mutaci. Mutantní/hereditární TTR (ATTRh) bude definována jako TTR amyloidní kardiomyopatie se sekvenováním TTR vykazující amyloidogenní mutaci. Pozitivní biopsie může být z jakéhokoli orgánu za předpokladu, že echokardiografický vzhled je typický pro amyloidózu.
• Pacienti by podle názoru zkoušejícího měli být ve stabilním stavu z hlediska třídy NYHA. Budou přijati pacienti třídy I-III.
• Věk 18-85 let
• Samci nebo netěhotné, nekojící samice. Pokud je žena v premenopauze nebo jsou partnery ženy v premenopauze, musí být ochotna používat následující metody antikoncepce: kondom, perorální/hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici nebo abstinenci.
• Písemný informovaný souhlas, který je třeba získat před studijní léčbou
• Je-li diagnóza stanovena tkáňovou biopsií, histochemická diagnostika (pozitivní barvení na TTR v nepřítomnosti barvení lehkých řetězců nebo AA amyloidu) v přítomnosti zeleného dvojlomného materiálu ve vzorcích tkáně barvených konžskou červení nebo barvení sulfátovanou alciánovou modří typické pro ukládání amyloidu. Pozn. Všichni pacienti budou mít definitivní diagnózu TTR amyloidózy před vstupem do studie, buď biopsií tkáně nebo pozitivním PYP skenem, a všichni budou mít genotyp. Při vstupu do studie ani po něm nebude nutné provádět žádné další diagnostické testování.
• Pokud je diagnóza stanovena nukleárním zobrazením, pozitivním skenem pyrofosforečnanu techneciového, charakterizovaným vychytáváním izotopů v srdci o intenzitě stejné nebo větší než vychytávání žebrem.
• Ochota vrátit se do ošetřujícího centra ke kontrole.
• Ochota a schopnost samostatně si aplikovat nebo nechat manžela podávat týdenní subkutánní injekce studovaného léku.
• Ochota užívat denně perorální suplementaci vitaminu A během studie a po dobu 3 měsíců poté.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dle názoru zkoušejícího vyžadují další úpravu diuretik v době screeningu k dosažení optimální léčby srdečního selhání. Po stabilizaci po dobu 2 týdnů budou pacienti ve třídě I-III způsobilí k zařazení.
• Pacienti s městnavým srdečním selháním třídy 4 NYHA navzdory optimální léčbě srdečního selhání.
• Souběžné neamyloidní onemocnění srdce, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit změny v zobrazení kmene při sériovém sledování (např. aortální stenóza vyšší než mírné závažnosti, nestabilní onemocnění koronárních tepen) nebo probíhající nekardiální onemocnění, které bude podle názoru zkoušejícího pravděpodobně vyžadovat hospitalizaci v průběhu příštích 2 let (např. aktivní rakovina).
• Předchozí transplantace jater nebo transplantace jater se předpokládá za méně než 6 měsíců
• ALT a/nebo AST 2 x ULN a/nebo alkalická fosfatáza 2 x UNL; Nebo bilirubin vyšší než 1,5násobek UL (pacienti s bilirubinem ≥1,5 x ULN mohou být zařazeni do studie, pokud je zvýšený pouze nepřímý bilirubin, ALT/AST není vyšší než ULN a genetické testování potvrzující Gilbertovu chorobu)
• Rychlost glomerulární filtrace (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Anamnéza glomerulonefritidy,
• Proteinurie nebo hematurie, jak je podrobně popsáno v části níže (bezprostředně po vylučovacích kritériích) nazvané "Další informace týkající se kritérií vyloučení ledvin".
• Krevní destičky menší než 125×109/l
• Hodnoty TSH mimo normální rozmezí u subjektů neléčených pro onemocnění štítné žlázy, pokud nejsou mírně zvýšené s normálním T4 a podle současných standardů nejsou považovány za nepotřebné.
• Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak > 160/100)
• Akutní koronární syndrom nebo velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od screeningu
• Předpokládané přežití méně než 2 roky
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antivirovou nebo antimikrobiální léčbu, která nebude dokončena před první dávkou studovaného léku
• Malignita do 5 let, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prostaty, který byl úspěšně léčen
• Pozitivní výsledek testu na HIV, hepatitidu B nebo hepatitidu C
• Jakékoli jiné laboratorní hodnoty, které by podle názoru zkoušejícího mohly vystavit subjekt nepřijatelnému riziku účasti ve studii
• Anamnéza špatné kompliance s léky nebo lékařskou léčbou na základě přezkoumání lékařské dokumentace.
• Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli složku studované terapie
• Použití jakéhokoli zkoumaného léku na amyloidózu během 4 týdnů před vstupem do studie nebo během studie.
• Současné použití tafamidisu, diflunisalu, doxycyklinu nebo TUDCA k léčbě amyloidózy