Estudo Aberto de 24 Meses sobre a Tolerabilidade e Eficácia de Inotersen em Pacientes com Cardiomiopatia Amilóide TTR

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter amiloidose ATTR, definida como uma aparência ecocardiográfica da espessura da parede ventricular esquerda de 13 mm ou mais, na ausência de hipertensão não controlada e com uma biópsia positiva para amiloide, que também apresenta positividade para TTR por imunoquímica ou espectrometria de massa OU uma cintilografia de pirofosfato de tecnécio cardíaco positiva com captação de isótopos no coração igual ou maior à captação de costela e sem evidência de discrasia de células plasmáticas.
• Para pacientes que atendem aos critérios acima, a amiloidose TTR de tipo selvagem (ATTRwt) será definida como tendo o sequenciamento genético da transtirretina negativo para uma mutação. TTR mutante/hereditária (ATTRh) será definida como cardiomiopatia amilóide TTR com sequenciamento TTR mostrando uma mutação amiloidogênica. Uma biópsia positiva pode ser de qualquer órgão, desde que o aspecto ecocardiográfico seja típico de amiloidose.
• Os pacientes devem, na opinião do investigador, estar em um estado estável em termos de classe NYHA. Pacientes Classe I-III serão recrutados.
• Idade 18-85 anos
• Machos, ou fêmeas não grávidas e não lactantes. Se uma mulher estiver na pré-menopausa ou se tiver parceiro masculino com uma mulher na pré-menopausa, ela/ele deve estar disposto a usar os seguintes métodos de contracepção: preservativos, contracepção oral/hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma ou abstinência
• Consentimento informado por escrito a ser obtido antes do tratamento do estudo
• Se o diagnóstico for feito por biópsia de tecido, diagnóstico histoquímico (colorações positivas para TTR na ausência de coloração para cadeias leves ou amilóide AA) na presença de material birrefringente verde em amostras de tecido coradas com vermelho Congo ou coloração azul Alcian sulfatada típica para deposição de amiloide. NB. Todos os pacientes terão um diagnóstico definitivo de amiloidose TTR feito antes da entrada no estudo, seja por biópsia de tecido ou varredura PYP positiva, e todos terão sido genotipados. Nenhum outro teste de diagnóstico precisará ser feito durante ou após a entrada no estudo.
• Se o diagnóstico for feito por imagem nuclear, uma cintilografia de pirofosfato de tecnécio positiva, caracterizada por captação de isótopos no coração de intensidade igual ou superior à captação de costela.
• Vontade de retornar ao centro de tratamento para acompanhamento.
• Vontade e capacidade de auto-administração, ou para que o cônjuge administre injeções subcutâneas semanais do medicamento do estudo.
• Disposição para tomar suplementação oral diária de vitamina A durante todo o estudo e por 3 meses depois disso.

Critério de exclusão:

• Pacientes que, na opinião do investigador, requerem ajuste adicional dos diuréticos no momento da triagem para obter o tratamento ideal da insuficiência cardíaca. Uma vez estáveis ​​por 2 semanas, os pacientes em Classe I-III se tornarão elegíveis para inclusão.
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classe 4 da NYHA, apesar do tratamento ideal da insuficiência cardíaca.
• Doença cardíaca não amiloide concomitante que pode, na opinião do investigador, causar alterações na imagem de tensão no acompanhamento seriado (por exemplo, estenose aórtica de gravidade maior do que leve, doença arterial coronariana instável) ou doença não cardíaca em andamento que, na opinião do investigador, provavelmente precisará de hospitalização nos próximos 2 anos (por exemplo, câncer ativo).
• Transplante hepático prévio ou transplante hepático antecipado em menos de 6 meses
• ALT e/ou AST 2 x LSN e/ou Fosfatase Alcalina 2 x UNL; Ou bilirrubina superior a 1,5 vezes o LSN (pacientes com bilirrubina ≥1,5 x LSN podem ser admitidos no estudo se apenas a bilirrubina indireta estiver elevada, ALT/AST não for maior que o LSN e testes genéticos confirmando a doença de Gilbert)
• Taxa de filtração glomerular (EGFR) < 45 ml/min/1,73m2
• Uma história de glomerulonefrite,
• Proteinúria ou hematúria conforme detalhado na seção abaixo (imediatamente após os critérios de exclusão) intitulada "Informações adicionais sobre os critérios de exclusão renal".
• Plaquetas menores que 125×109/L
• Valores de TSH fora da faixa normal em indivíduos não tratados para doenças da tireoide, a menos que levemente elevados com T4 normal e considerados pelos padrões atuais como não necessitando de tratamento.
• Hipertensão não controlada (pressão arterial >160/100)
• Síndrome coronariana aguda ou cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a triagem
• Sobrevida antecipada inferior a 2 anos
• Infecção ativa que requer terapia antiviral ou antimicrobiana sistêmica que não será concluída antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Malignidade dentro de 5 anos, exceto para carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou próstata que foi tratado com sucesso
• Resultado do teste positivo para HIV, hepatite B ou hepatite C
• Quaisquer outros valores de laboratório que, na opinião do investigador, possam colocar o sujeito em risco inaceitável de participação no estudo
• Histórico de baixa adesão a medicamentos ou tratamento médico, com base em uma revisão de prontuários médicos.
• História de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes da terapia em estudo
• Uso de qualquer medicamento experimental para amiloidose dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo ou durante o estudo.
• Uso atual de tafamidis, diflunisal, doxiciclina ou TUDCA para terapia de amiloidose