- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT03702829
24 måneders åpen undersøkelse av toleransen og effekten av Inotersen hos TTR-amyloid kardiomyopati-pasienter
3. desember 2020 oppdatert av: Rodney H. Falk, MD, Brigham and Women's Hospital
24 måneders åpen undersøkelse av tolerabiliteten og effekten av et antisense oligonukleotid (Inotersen) hos pasienter med transthyretin (TTR) amyloid kardiomyopati
Transthyretin er et protein produsert i leveren som transporterer skjoldbruskkjertelhormon og vitamin A. En enkelt substitusjon av en aminosyre i strukturen til TTR kan resultere i et relativt ustabilt protein, hvis nedbrytningsprodukter (overveiende monomerer) aggregerer unormalt og produserer proteinholdig avleiringer i nerver og hjerte.
Disse forekomstene er kjent som amyloid og produserer progressiv nerve- og hjerteskade.
Amyloidose på grunn av en mutant TTR er vanligvis en autosomal dominant og er derfor en familiær tilstand.
Villtype TTR er også i stand til å produsere amyloidavleiringer som hovedsakelig involverer hjertet (snarere enn nervesystemet), noe som resulterer i en progressiv reduksjon i hjertefunksjon med økende tegn på hjertesvikt.
Denne studien tar sikte på å avgjøre om subkutan injeksjon av et antisense-oligonukleotidmedikament, kjent som inotersen, som er spesielt utviklet for å redusere produksjonen av proteinet transthyretin i leveren, kan bremse eller stoppe progresjonen av TTR amyloid kardiomyopati sammenlignet med historiske kontroller, ved hjelp av avansert ekkokardiografi og hjerte-MR.
Studien tar også sikte på å bestemme tolerabiliteten og sikkerheten til dette legemidlet når det administreres over en 24-måneders periode til pasienter med TTR amyloid kardiomyopati.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Dette er en åpen, enkeltsenterstudie av 50 pasienter med hjerteamyloidose på grunn av villtype eller mutant TTR.
Kvalifiserte pasienter vil ha tegn på hjerteamyloidose på grunn av transthyretin.
Diagnosen vil bli stilt ved biopsi av hjertet eller annet berørt organ med passende fargeteknikker som bekrefter at amyloidavleiringene er avledet fra transtyretin.
Alternativt har nyere bildedata vist at en sterkt positiv kjernefysisk skanning ved bruk av teknetiumpyrofosfat i fravær av tegn på plasmacelledyskrasi og i nærvær av et typisk ekkokardiografisk eller hjertemagnetisk resonansutseende av hjerteamyloidose, indikerer TTR-amyloidose og at en biopsi er ikke nødvendig.
Dette vil være akseptabelt for studieopptak.
Siden inotersen har blitt assosiert med nyretoksisitet hos et lite antall pasienter, vil alle forsøkspersoner i studien bli pålagt å ha en glomerulær filtrasjonshastighet på over 45.
Når studiekriteriene er oppfylt, og baseline avbildning inkludert ekkokardiografi og (der det er mulig) hjertemagnetisk resonansavbildning er utført, vil alle pasienter få inotersen i en ukentlig 300 mg dosering.
Påfølgende besøk vil finne sted etter 6 uker og 3, 6, 12, 18 og 24 måneder.
Hver 2. uke vil blod overvåkes for nyrefunksjon og antall blodplater og urin vil bli testet med peilepinne for proteinuri.
Dersom nyrefunksjonen er forverret eller proteinuri blir funnet, vil en mer intens nyreoppfølging bli utført for å oppdage eller utelukke potensiell nyretoksisitet.
Ved hvert besøk, i tillegg til standard laboratoriearbeid og graviditetstesting hvis det er aktuelt, (fullstendig blodtelling, omfattende metabolsk panel, skjoldbruskkjertelfunksjonstester og urinanalyse), vil vitamin A-nivået bli trukket (ettersom TTR er et transportprotein for vitamin A) og TTR (prealbumin) nivå vil bli tegnet for å bestemme graden av undertrykkelse.
Sykdomsprogresjon vil bli målt med serielle hjertebiomarkører, 6-minutters gange, hjerte-lunge-stresstesting, avansert «strain»-ekkokardiografi og hjerte-MR.
Pasienter vil bli sammenlignet med data hentet fra en historisk kontrollgruppe og fra data i litteraturen for å avgjøre om inotersen bremser eller stopper sykdomsprogresjonen.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Forventet)
50
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
16 år til 83 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter må ha ATTR-amyloidose, definert som definert som et ekkokardiografisk utseende med venstre ventrikkelveggtykkelse på 13 mm eller mer, i fravær av ukontrollert hypertensjon, og med ENTEN en positiv biopsi for amyloid, som også farges positivt for TTR ved immunkjemi eller massespektrometri ELLER en positiv kardial teknetiumpyrofosfatskanning med isotopopptak i hjertet lik eller større ribbeinopptak og uten tegn på plasmacelledyskrasi.
- For pasienter som oppfyller kriteriene ovenfor, vil villtype TTR amyloidose (ATTRwt) bli definert som å ha transthyretin genetisk sekvensering negativ for en mutasjon. Mutant/arvelig TTR (ATTRh) vil bli definert som TTR amyloid kardiomyopati med TTR-sekvensering som viser en amyloidogen mutasjon. En positiv biopsi kan være fra ethvert organ, forutsatt at det ekkokardiografiske utseendet er typisk for amyloidose.
- Pasienter bør, etter etterforskerens oppfatning, være i en stabil tilstand i forhold til NYHA-klassen. Klasse I-III pasienter vil bli rekruttert.
- Alder 18-85 år
- Hanner, eller ikke-gravide, ikke-ammende kvinner. Hvis en kvinne er premenopausal, eller mannlige partnere med en premenopausal kvinne, må hun/han være villig til å bruke følgende prevensjonsmetoder: kondomer, oral/hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma eller abstinens
- Skriftlig informert samtykke innhentes før studiebehandling
- Hvis diagnosen stilles ved vevsbiopsi, histokjemisk diagnose (positive flekker for TTR i fravær av farging for lette kjeder, eller AA-amyloid) i nærvær av grønt dobbeltbrytende materiale i Kongo-rødfargede vevsprøver eller sulfatert Alcian-blå farge som er typisk for amyloidavsetning. NB. Alle pasienter vil ha fått en definitiv diagnose av TTR-amyloidose før studiestart, enten ved vevsbiopsi eller positiv PYP-skanning, og alle vil ha blitt genotypet. Ingen ytterligere diagnostisk testing må gjøres ved eller etter studiestart.
- Hvis diagnosen stilles ved kjernefysisk avbildning, en positiv teknetiumpyrofosfatskanning, karakterisert ved isotopopptak i hjertet med en intensitet som er lik eller større enn ribbenopptak.
- Vilje til å returnere til behandlingssenteret for oppfølging.
- Vilje og evne til å administrere selv, eller å få ektefellen til å gi ukentlige subkutane injeksjoner av studiemedikamentet.
- Vilje til å ta daglig oral vitamin A-tilskudd gjennom hele studien og i 3 måneder deretter.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter som etter utrederens mening trenger ytterligere justering av diuretika ved screening for å oppnå optimal behandling av hjertesvikt. Når de er stabile i 2 uker, vil pasienter i klasse I-III bli kvalifisert for inkludering.
- Pasienter med NYHA klasse 4 kongestiv hjertesvikt til tross for optimal hjertesviktbehandling.
- Samtidig ikke-amyloid hjertesykdom som etter etterforskeren kan forårsake endringer i strain imaging ved seriell oppfølging (f.eks. aortastenose av større enn mild alvorlighetsgrad, ustabil koronarsykdom), eller pågående ikke-hjertesykdom som, etter utforskerens oppfatning, sannsynligvis vil trenge sykehusinnleggelse i løpet av de neste 2 årene (f.eks. aktiv kreft).
- Tidligere levertransplantasjon eller levertransplantasjon forventes innen 6 måneder
- ALT og/eller AST 2 x ULN og/eller alkalisk fosfatase 2 x UNL; Eller bilirubin høyere enn 1,5 ganger UL (pasienter med bilirubin ≥1,5 x ULN kan tillates på studiet hvis kun indirekte bilirubin er forhøyet, ALAT/AST ikke er høyere enn ULN og genetisk testing som bekrefter Gilberts sykdom)
- Glomerulær filtrasjonshastighet (EGFR) < 45 ml/min/1,73m2
- En historie med glomerulonefritt,
- Proteinuri eller hematuri som beskrevet i avsnittet nedenfor (umiddelbart etter eksklusjonskriterier) med tittelen "Ytterligere informasjon om nyreeksklusjonskriterier".
- Blodplater mindre enn 125×109/L
- TSH-verdier utenfor normalområdet hos personer som ikke er behandlet for skjoldbruskkjertelsykdom, med mindre de er mildt forhøyede med normal T4, og som etter gjeldende standarder anses å ikke trenge behandling.
- Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk >160/100)
- Akutt koronarsyndrom eller større operasjon innen 3 måneder etter screening
- Forventet overlevelse mindre enn 2 år
- Aktiv infeksjon som krever systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som ikke vil bli fullført før første dose av studiemedikamentet
- Malignitet innen 5 år, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller prostata som er vellykket behandlet
- Positivt testresultat for HIV, hepatitt B eller hepatitt C
- Eventuelle andre laboratorieverdier som etter etterforskerens mening kan sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko for deltakelse i studien
- Historie om dårlig etterlevelse av medisiner eller medisinsk behandling, basert på en gjennomgang av journaler.
- Anamnese med overfølsomhet overfor noen av ingrediensene i studieterapien
- Bruk av ethvert undersøkelseslegemiddel for amyloidose innen 4 uker før studiestart eller under studien.
- Nåværende bruk av tafamidis, diflunisal, doksycyklin eller TUDCA for behandling av amyloidose
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Eksperimentelt medikament
Inotersen, et transthyretin (TTR) antisense-oligonukleotid.
Administreres subkutant ukentlig.
Hver dose skal inneholde 300 mg aktivt legemiddel.
Påfølgende besøk vil finne sted etter 3, 6, 12, 18 og 24 måneder.
Hver 2. uke vil blod overvåkes for nyrefunksjon og antall blodplater og urin vil bli testet med peilepinne for proteinuri.
|
Open Label-studie
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Systolisk belastningsavbildning ved ekkokardiografi
Tidsramme: Måned 6
|
Den primære ekkokardiografiske parameteren som skal måles vil være langsgående venstre ventrikkel (LV) belastning (enheter = % LV longitudinell forkortelse) sammenlignet med baseline.
|
Måned 6
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Systolisk belastningsevaluering ved ekkokardiografi
Tidsramme: Måned 12
|
Den primære ekkokardiografiske parameteren som måles vil være langsgående venstre ventrikkel (LV) belastning (enheter = %).
|
Måned 12
|
Systolisk belastningsevaluering ved ekkokardiografi
Tidsramme: Måned 18
|
Den primære ekkokardiografiske parameteren som måles vil være langsgående venstre ventrikkel (LV) belastning (enheter = %).
|
Måned 18
|
Systolisk belastningsevaluering ved ekkokardiografi
Tidsramme: Måned 24
|
Den primære ekkokardiografiske parameteren som måles vil være langsgående venstre ventrikkel (LV) belastning (enheter = %).
|
Måned 24
|
LV-massemåling ved hjerte-MR (cMRI) (enheter = gram)
Tidsramme: Måned 6
|
måling av LV-masse ved CMR-kartleggingsteknikker
|
Måned 6
|
LV-massemåling ved hjerte-MR (cMRI) (enheter = gram)
Tidsramme: Måned 12
|
måling av LV-masse ved CMR-kartleggingsteknikker
|
Måned 12
|
LV-massemåling ved hjerte-MR (cMRI) (enheter = gram)
Tidsramme: Måned 24
|
måling av LV-masse ved CMR-kartleggingsteknikker
|
Måned 24
|
ECV-ekstracellulært volum ved hjerte-MR (cMRI) (enhet=prosent)
Tidsramme: Måned 6
|
måling av ekstracellulært volum ved CMR T1 kartleggingsteknikker
|
Måned 6
|
ECV-ekstracellulært volum ved hjerte-MR (cMRI) (enhet=prosent)
Tidsramme: Måned 12
|
måling av ekstracellulært volum ved CMR T1 kartleggingsteknikker
|
Måned 12
|
ECV-ekstracellulært volum ved hjerte-MR (cMRI) (enhet=prosent)
Tidsramme: Måned 24
|
måling av ekstracellulært volum ved CMR T1 kartleggingsteknikker
|
Måned 24
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Rodney Falk, MD, Brigham and Women's Hospital
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
28. februar 2019
Primær fullføring (Forventet)
1. januar 2022
Studiet fullført (Forventet)
1. mars 2022
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
9. oktober 2018
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
9. oktober 2018
Først lagt ut (Faktiske)
11. oktober 2018
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
7. desember 2020
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
3. desember 2020
Sist bekreftet
1. desember 2020
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2018P001436
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Nei
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Amyloidose
-
Paolo MilaniRekrutteringAmyloidose | Amyloidose Hjerte | ATTR Amyloidosis villtypeItalia
-
Steen Hvitfeldt PoulsenRekrutteringATTR Amyloidosis villtypeDanmark
-
Jordan Collaborating Cardiology GroupHar ikke rekruttert ennåAortaklaffstenose | Alvorlig aortastenose | ATTR Amyloidosis villtype | Midtøsten-studier
-
Midwest Heart & Vascular SpecialistsRekrutteringAL Amyloidose | Amyloid | Hjerte amyloidose | Amyloidose Hjerte | Systemisk amyloidose | ATTR Amyloidosis villtype | Infiltrativ kardiomyopati, amyloidForente stater
-
AstraZenecaRekrutteringTransthyretin Amyloidosis Kardiomyopati, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjonDen russiske føderasjonen
-
Columbia UniversityNational Institute on Aging (NIA)RekrutteringLumbal spinal stenose | Kardiomyopati, hypertrofisk | Hjerte amyloidose | ATTR Amyloidosis villtype | ATTR genmutasjon | ATTRV122I AmyloidoseForente stater
-
Assiut UniversityHar ikke rekruttert ennåNephrolithiasis, Glomerulonephritis, Amyloidosis, AKI, CKD, Tubuli Interstitial | Urinsystemets lidelser hos IBD-pasienter