24 måneders åbent studie af Inotersens tolerabilitet og effekt hos TTR-amyloid kardiomyopatipatienter

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have ATTR amyloidose, defineret som defineret som et ekkokardiografisk udseende med venstre ventrikelvægtykkelse på 13 mm eller mere, i fravær af ukontrolleret hypertension, og med ENTEN en positiv biopsi for amyloid, som også farves positivt for TTR ved immunkemi eller massespektrometri ELLER en positiv kardiel technetiumpyrophosphatscanning med isotopoptagelse i hjertet lig med eller større ribbensoptagelse og uden tegn på plasmacelledyskrasi.
• For patienter, der opfylder ovenstående kriterier, vil vildtype-TTR-amyloidose (ATTRwt) blive defineret som havende transthyretin genetisk sekventering negativ for en mutation. Mutant/arvelig TTR (ATTRh) vil blive defineret som TTR amyloid kardiomyopati med TTR sekventering, der viser en amyloidogen mutation. En positiv biopsi kan være fra ethvert organ, forudsat at det ekkokardiografiske udseende er typisk for amyloidose.
• Patienter bør efter investigators mening være i en stabil tilstand med hensyn til NYHA-klassen. Klasse I-III patienter vil blive rekrutteret.
• Alder 18-85 år
• Han- eller ikke-gravide, ikke-ammende hunner. Hvis en kvinde er præmenopausal eller mandlige partnere med en præmenopausal kvinde, skal hun/han være villig til at bruge følgende præventionsmetoder: kondomer, oral/hormonel prævention, intrauterin enhed, mellemgulv eller abstinens
• Skriftligt informeret samtykke skal indhentes inden studiebehandling
• Hvis diagnosen stilles ved vævsbiopsi, histokemisk diagnose (positive pletter for TTR i fravær af farvning for lette kæder eller AA-amyloid) i nærværelse af grønt dobbeltbrydende materiale i Congo-rødfarvede vævsprøver eller sulfateret Alcian-blå-farve, der er typisk for amyloidaflejring. NB. Alle patienter vil have fået stillet en endelig diagnose af TTR-amyloidose før studiestart, enten ved vævsbiopsi eller positiv PYP-scanning, og alle vil være blevet genotypet. Der skal ikke foretages yderligere diagnostisk test ved eller efter studiestart.
• Hvis diagnosen stilles ved nuklear billeddannelse, en positiv technetiumpyrophosphatscanning, karakteriseret ved isotopoptagelse i hjertet med en intensitet lig med eller større end ribbensoptagelse.
• Vilje til at vende tilbage til behandlingscentret for opfølgning.
• Vilje og evne til selv at administrere eller lade ægtefællen administrere ugentlige subkutane injektioner af undersøgelseslægemidlet.
• Vilje til at tage dagligt oralt vitamin A-tilskud under hele undersøgelsen og i 3 måneder derefter.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som efter Investigators opfattelse kræver yderligere justering af diuretika på screeningstidspunktet for at opnå optimal behandling af hjertesvigt. Når de er stabile i 2 uger, vil patienter i klasse I-III blive berettiget til inklusion.
• Patienter med NYHA klasse 4 kongestiv hjerteinsufficiens trods optimal hjertesvigtbehandling.
• Samtidig ikke-amyloid hjertesygdom, der efter investigatorens mening kan forårsage ændringer i strain imaging ved seriel opfølgning (f.eks. aortastenose af større end mild sværhedsgrad, ustabil koronararteriesygdom) eller igangværende ikke-hjertesygdom, som efter investigatorens opfattelse sandsynligvis vil have behov for indlæggelse i løbet af de næste 2 år (f.eks. aktiv cancer).
• Forudgående levertransplantation eller levertransplantation forventes inden for mindre end 6 måneder
• ALT og/eller AST 2 x ULN og/eller alkalisk phosphatase 2 x UNL; Eller bilirubin større end 1,5 gange UL (patienter med bilirubin ≥1,5 x ULN kan tillades ved undersøgelse, hvis kun indirekte bilirubin er forhøjet, ALAT/AST ikke er større end ULN og genetisk testning, der bekræfter Gilberts sygdom)
• Glomerulær filtrationshastighed (EGFR) < 45 ml/min/1,73m2
• En historie med glomerulonefritis,
• Proteinuri eller hæmaturi som beskrevet i afsnittet nedenfor (umiddelbart efter udelukkelseskriterier) med titlen "Yderligere information vedrørende nyreeksklusionskriterier".
• Blodplader mindre end 125×109/L
• TSH-værdier uden for normalområdet hos forsøgspersoner, der ikke er behandlet for skjoldbruskkirtelsygdomme, medmindre de er let forhøjede med normal T4, og ifølge nuværende standarder anses for ikke at have behov for behandling.
• Ukontrolleret hypertension (blodtryk >160/100)
• Akut koronarsyndrom eller større operation inden for 3 måneder efter screening
• Forventet overlevelse mindre end 2 år
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antiviral eller antimikrobiel behandling, som ikke vil blive afsluttet før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Malignitet inden for 5 år, bortset fra basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata, der er blevet behandlet med succes
• Positivt testresultat for HIV, hepatitis B eller hepatitis C
• Eventuelle andre laboratorieværdier, som efter investigatorens mening kan placere forsøgspersonen i en uacceptabel risiko for deltagelse i undersøgelsen
• Historie om dårlig overholdelse af medicin eller medicinsk behandling, baseret på en gennemgang af journaler.
• Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​ingredienserne i undersøgelsesterapien
• Brug af ethvert forsøgslægemiddel til amyloidose inden for 4 uger før studiestart eller under undersøgelsen.
• Nuværende brug af tafamidis, diflunisal, doxycyclin eller TUDCA til behandling af amyloidose