24-monatige Open-Label-Studie zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Inotersen bei TTR-Amyloid-Kardiomyopathie-Patienten

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine ATTR-Amyloidose haben, definiert als echokardiographisches Auftreten einer linksventrikulären Wanddicke von 13 mm oder mehr, ohne unkontrollierten Bluthochdruck, und ENTWEDER eine positive Biopsie für Amyloid, die auch immunchemisch positiv für TTR gefärbt ist, oder Massenspektrometrie ODER ein positiver kardialer Technetiumpyrophosphat-Scan mit einer Isotopenaufnahme im Herzen gleich oder größer als die Rippenaufnahme und ohne Anzeichen einer Plasmazelldyskrasie.
• Bei Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllen, wird eine Wildtyp-TTR-Amyloidose (ATTRwt) definiert als eine Transthyretin-Gensequenzierung, die negativ für eine Mutation ist. Mutantes/hereditäres TTR (ATTRh) wird als TTR-Amyloidkardiomyopathie definiert, wobei die TTR-Sequenzierung eine amyloidogene Mutation zeigt. Eine positive Biopsie kann aus jedem Organ stammen, vorausgesetzt, dass das echokardiographische Erscheinungsbild typisch für eine Amyloidose ist.
• Die Patienten sollten sich nach Ansicht des Prüfarztes in einem stabilen Zustand in Bezug auf die NYHA-Klasse befinden. Patienten der Klassen I-III werden rekrutiert.
• Alter 18-85 Jahre
• Männliche oder nicht schwangere, nicht stillende Frauen. Wenn eine Frau prämenopausal ist oder ein männlicher Partner mit einer prämenopausalen Frau, muss sie/er bereit sein, die folgenden Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden: Kondome, orale/hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma oder Abstinenz
• Vor Beginn der Studienbehandlung ist eine schriftliche Einverständniserklärung einzuholen
• Wenn die Diagnose durch Gewebebiopsie gestellt wird, histochemische Diagnose (positive Färbungen für TTR in Abwesenheit von Färbungen für leichte Ketten oder AA-Amyloid) in Gegenwart von grünem doppelbrechendem Material in kongorot gefärbten Gewebeproben oder sulfatierter Alcianblau-Färbung, die typisch für Amyloidablagerung ist. NB. Bei allen Patienten wurde vor Studieneintritt eine definitive Diagnose einer TTR-Amyloidose gestellt, entweder durch Gewebebiopsie oder einen positiven PYP-Scan, und alle wurden genotypisiert. Bei oder nach Studieneintritt müssen keine weiteren diagnostischen Tests durchgeführt werden.
• Wenn die Diagnose durch nukleare Bildgebung gestellt wird, ein positiver Technetiumpyrophosphat-Scan, gekennzeichnet durch eine Isotopenaufnahme im Herzen mit einer Intensität, die gleich oder größer als die Rippenaufnahme ist.
• Bereitschaft, zur Nachsorge in das Behandlungszentrum zurückzukehren.
• Bereitschaft und Fähigkeit zur Selbstverabreichung oder zur wöchentlichen subkutanen Injektion des Studienmedikaments durch den Ehepartner.
• Bereitschaft zur täglichen oralen Vitamin-A-Ergänzung während der gesamten Studie und für 3 Monate danach.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes zum Zeitpunkt des Screenings eine weitere Anpassung der Diuretika benötigen, um eine optimale Behandlung der Herzinsuffizienz zu erreichen. Nach 2-wöchiger Stabilisierung kommen Patienten der Klassen I-III für eine Aufnahme in Frage.
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 4 trotz optimalem Management der Herzinsuffizienz.
• Begleitende nicht-amyloide Herzerkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes zu Veränderungen in der Belastungsbildgebung bei serieller Nachsorge führen könnte (z. Aortenstenose von mehr als leichtem Schweregrad, instabile koronare Herzkrankheit) oder anhaltende nicht kardiale Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich einen Krankenhausaufenthalt in den nächsten 2 Jahren erfordern wird (z. aktiver Krebs).
• Vorherige Lebertransplantation oder Lebertransplantation, die in weniger als 6 Monaten erwartet wird
• ALT und/oder AST 2 x ULN und/oder Alkalische Phosphatase 2 x UNL; Oder Bilirubin größer als das 1,5-fache des UL (Patienten mit Bilirubin ≥ 1,5 x ULN können zur Studie zugelassen werden, wenn nur das indirekte Bilirubin erhöht ist, ALT/AST nicht höher als der ULN ist und Gentests die Gilbert-Krankheit bestätigen)
• Glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Eine Geschichte von Glomerulonephritis,
• Proteinurie oder Hämaturie, wie im folgenden Abschnitt (direkt nach den Ausschlusskriterien) mit dem Titel „Zusätzliche Informationen zu den renalen Ausschlusskriterien“ beschrieben.
• Blutplättchen kleiner als 125×109/l
• TSH-Werte außerhalb des normalen Bereichs bei unbehandelten Schilddrüsenerkrankungen, es sei denn, sie sind bei normalem T4 leicht erhöht und gelten nach aktuellen Standards als nicht behandlungsbedürftig.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck >160/100)
• Akute Koronarsyndrome oder größere Operationen innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Voraussichtliches Überleben weniger als 2 Jahre
• Aktive Infektion, die eine systemische antivirale oder antimikrobielle Therapie erfordert, die nicht vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wird
• Bösartigkeit innerhalb von 5 Jahren, ausgenommen erfolgreich behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Prostata
• Positives Testergebnis für HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C
• Alle anderen Laborwerte, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem unannehmbaren Risiko für die Teilnahme an der Studie aussetzen könnten
• Geschichte der schlechten Einhaltung von Medikamenten oder medizinischen Behandlungen, basierend auf einer Überprüfung der Krankenakten.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Studientherapie
• Verwendung eines Prüfpräparats für Amyloidose innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt oder während der Studie.
• Aktuelle Anwendung von Tafamidis, Diflunisal, Doxycyclin oder TUDCA zur Therapie der Amyloidose