Inotersen 在 TTR 淀粉样变性心肌病患者中的耐受性和疗效的 24 个月开放标签研究

纳入标准：

• 患者必须患有 ATTR 淀粉样变性，其定义为左心室壁厚度为 13 毫米或以上的超声心动图表现，在没有未控制的高血压的情况下，并且淀粉样蛋白活检呈阳性，其也通过免疫化学染色为 TTR 阳性或质谱法或心脏焦磷酸锝扫描呈阳性，心脏同位素摄取等于或大于肋骨摄取，并且没有浆细胞恶液质的证据。
• 对于符合上述标准的患者，野生型 TTR 淀粉样变性 (ATTRwt) 将被定义为转甲状腺素蛋白基因测序对突变呈阴性。 突变/遗传性 TTR (ATTRh) 将被定义为 TTR 淀粉样变性心肌病，其 TTR 测序显示淀粉样变性突变。 阳性活检可以来自任何器官，前提是超声心动图表现是典型的淀粉样变性。
• 根据研究者的意见，患者在 NYHA 等级方面应该处于稳定状态。 将招募 I-III 类患者。
• 年龄 18-85 岁
• 雄性，或未怀孕、非哺乳期的雌性。 如果女性处于绝经前或与绝经前女性有男性伴侣，则她/他必须愿意使用以下避孕方法：避孕套、口服/激素避孕、宫内节育器、隔膜或禁欲
• 在研究治疗之前获得书面知情同意书
• 如果通过组织活检组织化学诊断（轻链或 AA 淀粉样蛋白染色不存在，TTR 染色阳性），在刚果红染色组织标本中存在绿色双折射材料或淀粉样蛋白沉积典型的硫酸化阿尔新蓝染色。 注意。 在进入研究之前，所有患者都将通过组织活检或阳性 PYP 扫描明确诊断为 TTR 淀粉样变性，并且所有患者都将进行基因分型。 在进入研究时或之后不需要进行进一步的诊断测试。
• 如果通过核成像进行诊断，焦磷酸锝扫描呈阳性，其特征是心脏同位素摄取的强度等于或大于肋骨摄取。
• 愿意返回治疗中心进行随访。
• 愿意并有能力自我给药，或让配偶每周皮下注射研究药物。
• 愿意在整个研究期间和之后的 3 个月内每天口服维生素 A 补充剂。

排除标准：

• 研究者认为需要在筛选时进一步调整利尿剂以实现心力衰竭最佳治疗的患者。 一旦稳定 2 周，I-III 类患者将有资格入选。
• 尽管进行了最佳的心力衰竭管理，NYHA 4 级充血性心力衰竭患者。
• 伴随的非淀粉样蛋白心脏病，根据研究者的意见，可能会导致连续随访中应变成像的变化（例如 轻度以上的主动脉瓣狭窄、不稳定的冠状动脉疾病），或研究者认为可能需要在未来 2 年内住院治疗的持续性非心脏疾病（例如 活动性癌症）。
• 既往肝移植或预计在不到 6 个月内进行肝移植
• ALT 和/或 AST 2 x ULN 和/或碱性磷酸酶 2 x UNL；或胆红素大于 ULN 的 1.5 倍（如果仅间接胆红素升高、ALT/AST 不大于 ULN 且基因检测证实吉尔伯特病，则胆红素≥1.5 x ULN 的患者可能被允许参加研究）
• 肾小球滤过率 (EGFR) < 45 ml/min/1.73m2
• 肾小球肾炎病史，
• 蛋白尿或血尿详见下文标题为“关于肾脏排除标准的其他信息”的部分（紧接在排除标准之后）。
• 血小板小于 125×109/L
• 未经甲状腺疾病治疗的受试者的 TSH 值超出正常范围，除非 TSH 轻度升高且 T4 正常，并且按照现行标准认为不需要治疗。
• 未控制的高血压（血压 >160/100）
• 筛选后 3 个月内发生急性冠脉综合征或大手术
• 预期生存期少于 2 年
• 需要全身抗病毒或抗微生物治疗的活动性感染在研究药物首次给药前无法完成
• 5 年内的恶性肿瘤，已成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈或前列腺原位癌除外
• HIV、乙型肝炎或丙型肝炎的阳性检测结果
• 研究者认为可能会使受试者处于不可接受的参与研究风险中的任何其他实验室价值
• 根据对病历的审查，对药物或治疗的依从性差的历史。
• 对研究治疗的任何成分过敏史
• 在进入研究前 4 周内或研究期间使用过任何治疗淀粉样变性的研究药物。
• 目前使用他法米迪、二氟尼柳、多西环素或 TUDCA 治疗淀粉样变性