Étude ouverte de 24 mois sur la tolérance et l'efficacité de l'inotersen chez les patients atteints de cardiomyopathie amyloïde TTR

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une amylose ATTR, définie comme étant un aspect échocardiographique d'une épaisseur de paroi ventriculaire gauche de 13 mm ou plus, en l'absence d'hypertension non contrôlée, et avec SOIT une biopsie positive pour l'amyloïde, qui se colore également positivement pour le TTR par immunochimie ou spectrométrie de masse OU une scintigraphie cardiaque au pyrophosphate de technétium positive avec une absorption d'isotopes dans le cœur égale ou supérieure à l'absorption des côtes et sans signe de dyscrasie plasmocytaire.
• Pour les patients répondant aux critères ci-dessus, l'amylose TTR de type sauvage (ATTRwt) sera définie comme ayant un séquençage génétique de la transthyrétine négatif pour une mutation. La TTR mutante/héréditaire (ATTRh) sera définie comme une cardiomyopathie amyloïde TTR avec un séquençage TTR montrant une mutation amyloïdogénique. Une biopsie positive peut provenir de n'importe quel organe, à condition que l'aspect échocardiographique soit typique de l'amylose.
• Les patients doivent, de l'avis de l'investigateur, être dans un état stable en termes de classe NYHA. Des patients de classe I-III seront recrutés.
• Âge 18-85 ans
• Mâles ou femelles non gestantes et non allaitantes. Si une femme est préménopausée ou partenaire masculin avec une femme préménopausée, elle doit accepter d'utiliser les méthodes de contraception suivantes : préservatifs, contraception orale/hormonale, dispositif intra-utérin, diaphragme ou abstinence
• Consentement éclairé écrit à obtenir avant le traitement de l'étude
• Si le diagnostic est fait par biopsie tissulaire, diagnostic histochimique (colorations positives pour le TTR en l'absence de coloration pour les chaînes légères, ou amyloïde AA) en présence de matériau biréfringent vert dans les échantillons de tissus colorés au rouge Congo ou de bleu Alcian sulfaté typique du dépôt d'amyloïde. NB. Tous les patients auront eu un diagnostic définitif d'amylose TTR avant l'entrée dans l'étude, soit par biopsie tissulaire, soit par scintigraphie PYP positive, et tous auront été génotypés. Aucun autre test de diagnostic ne devra être effectué au moment ou après l'entrée à l'étude.
• Si le diagnostic est posé par imagerie nucléaire, une scintigraphie positive au pyrophosphate de technétium, caractérisée par une fixation isotopique au niveau du cœur d'une intensité égale ou supérieure à la fixation costale.
• Volonté de retourner au centre de traitement pour un suivi.
• Volonté et capacité à s'auto-administrer ou à faire administrer par son conjoint des injections sous-cutanées hebdomadaires du médicament à l'étude.
• Volonté de prendre quotidiennement une supplémentation orale en vitamine A tout au long de l'étude et pendant les 3 mois suivants.

Critère d'exclusion:

• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, nécessitent un ajustement supplémentaire des diurétiques au moment du dépistage pour obtenir un traitement optimal de l'insuffisance cardiaque. Une fois stables pendant 2 semaines, les patients de classe I-III deviendront éligibles à l'inclusion.
• Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA 4 malgré une prise en charge optimale de l'insuffisance cardiaque.
• Cardiopathie non amyloïde concomitante qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, entraîner des modifications de l'imagerie de la souche lors du suivi en série (par ex. sténose aortique de sévérité plus que légère, maladie coronarienne instable), ou maladie non cardiaque en cours qui, de l'avis de l'investigateur, nécessitera probablement une hospitalisation au cours des 2 prochaines années (par ex. cancer actif).
• Transplantation hépatique antérieure ou transplantation hépatique prévue dans moins de 6 mois
• ALT et/ou AST 2 x LSN et/ou Phosphatase alcaline 2 x UNL ; Ou bilirubine supérieure à 1,5 fois l'UL (les patients avec une bilirubine ≥ 1,5 x LSN peuvent être admis à l'étude si seule la bilirubine indirecte est élevée, ALT/AST n'est pas supérieur à l'ULN et les tests génétiques confirmant la maladie de Gilbert)
• Débit de filtration glomérulaire (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Une histoire de glomérulonéphrite,
• Protéinurie ou hématurie comme détaillé dans la section ci-dessous (immédiatement après les critères d'exclusion) intitulée « Informations supplémentaires concernant les critères d'exclusion rénale ».
• Plaquettes inférieures à 125×109/L
• Valeurs de TSH en dehors de la plage normale chez les sujets non traités pour une maladie thyroïdienne, à moins qu'ils ne soient légèrement élevés avec une T4 normale, et considérés par les normes actuelles comme n'ayant pas besoin de traitement.
• Hypertension non contrôlée (pression artérielle > 160/100)
• Syndrome coronarien aigu ou chirurgie majeure dans les 3 mois suivant le dépistage
• Survie anticipée inférieure à 2 ans
• Infection active nécessitant un traitement antiviral ou antimicrobien systémique qui ne sera pas terminé avant la première dose du médicament à l'étude
• Malignité dans les 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou de la prostate qui a été traité avec succès
• Résultat de test positif pour le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C
• Toute autre valeur de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait exposer le sujet à un risque inacceptable de participation à l'étude
• Antécédents de mauvaise observance des médicaments ou des traitements médicaux, sur la base d'un examen des dossiers médicaux.
• Antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients du traitement à l'étude
• Utilisation de tout médicament expérimental pour l'amylose dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude ou pendant l'étude.
• Utilisation actuelle du tafamidis, du diflunisal, de la doxycycline ou du TUDCA pour le traitement de l'amylose