24 kuukauden avoin tutkimus inotersenin siedettävyydestä ja tehosta TTR-amyloidikardiomyopatiapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava ATTR-amyloidoosi, joka määritellään 13 mm:n tai enemmän vasemman kammion seinämän kaikukuvauksena ilman hallitsematonta verenpainetautia ja JOKO positiivinen amyloidibiopsia, joka myös värjäytyy TTR-positiiviseksi immunokemiallisesti tai massaspektrometria TAI positiivinen sydämen teknetiumpyrofosfaattiskannaus, jossa isotooppien otto sydämessä on yhtä suuri tai suurempi kuin kylkiluiden otto ja ilman merkkejä plasmasolujen dyskrasiasta.
• Potilaille, jotka täyttävät yllä mainitut kriteerit, villityypin TTR-amyloidoosi (ATTRwt) määritellään transtyretiinin geneettisen sekvensoinnin olevan negatiivinen mutaatiolle. Mutantti/perinnöllinen TTR (ATTRh) määritellään TTR-amyloidikardiomyopatiaksi, jossa TTR-sekvensointi osoittaa amyloidogeenisen mutaation. Positiivinen biopsia voi olla mistä tahansa elimestä edellyttäen, että kaikukuvaus on tyypillistä amyloidoosille.
• Potilaiden tulee tutkijan mielestä olla vakaassa tilassa NYHA-luokassa. Luokka I-III potilaita rekrytoidaan.
• Ikä 18-85 vuotta
• Urospuoliset tai muut kuin raskaana olevat, ei-imettävät naaraat. Jos nainen on premenopausaalisessa tai miespuolinen kumppani premenopausaalisessa naisessa, hänen on oltava valmis käyttämään seuraavia ehkäisymenetelmiä: kondomi, oraalinen/hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen laite, pallea tai raittius
• Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimushoitoa
• Jos diagnoosi tehdään kudosbiopsialla, histokemiallinen diagnoosi (positiiviset värjäykset TTR:lle kevytketjujen värjäytymisen puuttuessa tai AA-amyloidi) vihreän kahtaistaittavan materiaalin läsnä ollessa Kongon punaiseksi värjätyissä kudosnäytteissä tai sulfatoituneessa Alcian sinisessä värjäyksessä, joka on tyypillinen amyloidin kertymiselle. HUOM. Kaikille potilaille on tehty TTR-amyloidoosin lopullinen diagnoosi ennen tutkimukseen tuloa joko kudosbiopsialla tai positiivisella PYP-skannauksella, ja kaikille on tehty genotyyppi. Muita diagnostisia testejä ei tarvitse tehdä tutkimukseen saapumisen yhteydessä tai sen jälkeen.
• Jos diagnoosi tehdään ydinkuvauksella, positiivinen teknetiumpyrofosfaattiskannaus, jolle on tunnusomaista isotoopin otto sydämessä intensiteetillä, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin kylkiluiden otto.
• Halukkuus palata hoitokeskukseen seurantaan.
• Halu ja kyky antaa itse tai saada puoliso antamaan viikoittain ihonalaisia ​​injektioita tutkimuslääkettä.
• Halukkuus ottaa päivittäin suun kautta otettava A-vitamiinilisä koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka tutkijan mielestä tarvitsevat diureettien lisäsäätöä seulonnan aikana sydämen vajaatoiminnan optimaalisen hoidon saavuttamiseksi. Kun potilaat ovat pysyneet vakaana 2 viikon ajan, luokkaan I-III kuuluvat potilaat voidaan ottaa mukaan.
• Potilaat, joilla on NYHA-luokan 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta optimaalisesta sydämen vajaatoiminnan hoidosta huolimatta.
• Samanaikainen ei-amyloidinen sydänsairaus, joka saattaa tutkijan mielestä aiheuttaa muutoksia rasituskuvaukseen sarjaseurannassa (esim. aortan ahtauma, joka on vakavampi kuin lievä, epästabiili sepelvaltimotauti) tai meneillään oleva ei-sydänsairaus, joka tutkijan mielestä todennäköisesti tarvitsee sairaalahoitoa seuraavien 2 vuoden aikana (esim. aktiivinen syöpä).
• Aiempi maksansiirto tai maksansiirto on odotettavissa alle 6 kuukauden kuluttua
• ALT ja/tai AST 2 x ULN ja/tai alkalinen fosfataasi 2 x UNL; Tai bilirubiini, joka on suurempi kuin 1,5 kertaa UL (potilaat, joiden bilirubiini on ≥ 1,5 x ULN, voidaan sallia tutkimukseen, jos vain epäsuora bilirubiini on kohonnut, ALT/AST ei ole suurempi kuin ULN ja geneettinen testaus, joka vahvistaa Gilbertin taudin)
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (EGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
• Anamneesissa glomerulonefriitti,
• Proteinuria tai hematuria, kuten on kuvattu alla olevassa osiossa (välittömästi poissulkemiskriteerien jälkeen), jonka otsikko on "Lisätietoja munuaisten poissulkemiskriteereistä".
• Verihiutaleet alle 125×109/l
• TSH-arvot ovat normaalin alueen ulkopuolella potilailla, joita ei ole hoidettu kilpirauhassairauden vuoksi, elleivät ne ole lievästi kohonneet normaalilla T4:llä ja joiden ei nykyisten standardien mukaan katsota tarvitsevan hoitoa.
• Hallitsematon hypertensio (verenpaine > 160/100)
• Akuutti sepelvaltimotauti tai suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä seulonnasta
• Odotettu selviytymisaika alle 2 vuotta
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antiviraalista tai antimikrobista hoitoa, jota ei saada loppuun ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Pahanlaatuinen syöpä 5 vuoden sisällä, paitsi onnistuneesti hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan tai eturauhasen in situ karsinooma
• Positiivinen testitulos HIV:lle, hepatiitti B:lle tai hepatiitti C:lle
• Kaikki muut laboratorioarvot, jotka voivat tutkijan mielestä asettaa koehenkilölle kohtuuttoman riskin osallistua tutkimukseen
• Lääkkeiden tai lääkinnällisen hoidon huono noudattaminen potilastietojen tarkastelun perusteella.
• Aiempi yliherkkyys jollekin tutkimushoidon aineosalle
• Minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö amyloidoosiin 4 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa tai tutkimuksen aikana.
• Tafamidiksen, diflunisaalin, doksisykliinin tai TUDCA:n nykyinen käyttö amyloidoosin hoidossa