Avelumab s radioterapií u pacientů s leptomeningeální chorobou

Kritéria pro zařazení:

• 1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jakéhokoli nádorového onemocnění kromě leukémie
• 2. Pacienti musí mít přítomnost maligních buněk v CSF (CSF+) NEBO alespoň 2 ze 3 následujících znaků: 1) klinické příznaky a symptomy LMDz 2) charakteristické radiografické abnormality a 3) „podezřelý“ CSF (Chamberlain 2017 )
• 3. Pacienti musí mít výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group < 3 NEBO Karnofského výkonnostní stav >50.
• 4. Interval alespoň 2 týdny po ukončení předchozí radiační terapie mozku (např. stereotaktická radiochirurgie nebo jiná WBRT je vyloučena)
• 5. Interval alespoň 4 týdnů po jakékoli chirurgické resekci mozkových lézí před léčbou
• 6. Být v den podpisu souhlasu starší 18 let
• 7. Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v tabulce 2. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny po 14 dnech od zahájení léčby
• 8. Klidová základní saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie > 92 % v klidu
• 9. Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozích terapií (< stupeň 1)
• 10. Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu
• 11. Předpokládaná délka života > 8 týdnů
• 12. Těhotenský test: negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
• 13. Antikoncepce: Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 30 dnů po posledním podání léčby avelumabem, pokud existuje riziko početí.
• 14. Pokud onemocnění progredovalo při současné léčbě v CNS před souhlasem, pacienti mohou během studie pokračovat v léčbě řízenými protilátkami Her 2 (trastuzumab a pertuzumab), inhibitorem aromatázy nebo tamoxifenem; pacienti s triple negativním karcinomem prsu mohou během studie pokračovat v kapecitabinu, eribulinu nebo paklitaxelu podle uvážení PI.
• 15. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována v protokolu

Kritéria vyloučení:

• 1. Přijímání jiné léčby specificky podávané k léčbě LMDz nebo terapií na bázi protilátek během posledních 4 týdnů. Nicméně pacienti, kteří dostávají souběžnou necytotoxickou terapii (hormonální nebo cytostatickou terapii) ke kontrole systémového onemocnění nebo hromadného onemocnění CNS, budou způsobilí, za předpokladu, že léčba není látkou fáze I, látkou, která významně proniká do CSF ​​(např. methotrexát, thiotepa nebo vysoká dávka ara-C) nebo látka, o které je známo, že má závažné nepředvídatelné vedlejší účinky na CNS, s výjimkou případů uvedených v kritériích pro zařazení č. 15 (výše). Je nutná pečlivá dokumentace souběžně podávaných systémových léků
• 2. Pacienti s ventrikuloperitoneálním nebo ventrikuloatriálním zkratem musí mít ve svých bočních systémech zařízení pro zapnutí/vypnutí, aby byli způsobilí pro studii. Pacienti musí být schopni tolerovat uzávěr shuntu po dobu ~4 hodin bez rozvoje klinických příznaků zvýšeného intrakraniálního tlaku. Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat uzavření zkratu po dobu ~4 hodin, nebudou způsobilí pro studii
• 3. Neschopnost nebo ochotu podstoupit MRI mozku s kontrastem
• 4. V současné době se účastníte nebo jste se účastnili studie zkoumané látky nebo zařízení < 4 týdny před první dávkou studijní léčby
• 5. Pacienti na steroidní léčbě, pokud < 2 mg/den ekvivalenty dexametazonu
• 6. Předchozí chemoterapie nebo cílená terapie malými molekulami s výjimkou těch, které jsou uvedeny v kritériích pro zařazení č. 15 a vyloučení č. 1 (výše) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo bez zotavení (tj. < stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků (AE) v důsledku látek podaných o > 4 týdny dříve
• 7. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií
• 8. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) nebo má diagnózu imunodeficience. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• 9. Má známky aktivní, neinfekční pneumonitidy
• 10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• 11. Prodělal velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem léčby ve studii. Umístění ommaya je povoleno
• 12. Vyžaduje eskalující nebo chronické suprafyziologické dávky kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu)
• 13. Má v anamnéze současné důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorních abnormalitách, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu subjektu, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• 14. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• 15. je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 90 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• 16. Dostal předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickou T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (cTLA-4) (včetně ipilimumab nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů) během 6 měsíců před začátkem studijní léčby
• 17. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV 1, 2)
• 18. Jakýkoli test na hepatitidu B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) ukazující na akutní nebo chronickou infekci
• 19. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• 20. Předchozí podání WBRT
• 21. Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před studovanou léčbou, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní. Krátké kúry kortikosteroidů jsou povoleny, pokud byly zahájeny pro leptomeningeální onemocnění a lze je snížit na < 2 mg/den ekvivalentů dexametazonu a pacienti zůstávají stabilní po dobu 3 dnů před léčbou ve studii
• 22. Známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň > 3) nebo jakákoli známá anamnéza anafylaxe
• 23. TRANSPLANTACE ORGÁNŮ: Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• 24. KARDIOVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ: Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (> New York II. třída klasifikace srdeční asociace) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu
• 25. OSTATNÍ PŘETRVÁVAJÍCÍ TOXICITY: „Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií (NCI CTCAE v.5.0 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně < 2 nebo jiný stupeň < 2, který nepředstavuje bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné
• 26. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie