Avelumab med strålebehandling hos patienter med leptomeningeal sygdom

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af enhver cancer, undtagen leukæmi
• 2. Patienter skal have tilstedeværelsen af ​​ondartede celler i CSF (CSF+) ELLER mindst 2 af de 3 følgende træk: 1) kliniske tegn og symptomer på LMDz 2) karakteristiske radiografiske abnormiteter og 3) "mistænkelig" CSF (Chamberlain 2017) )
• 3. Patienter skal have en præstationsskala for Eastern Cooperative Oncology Group på < 3 ELLER Karnofsky Performance Status på >50.
• 4. Et interval på mindst 2 uger efter afslutningen af ​​tidligere strålebehandling til hjernen (f.eks. stereotaktisk strålekirurgi eller anden WBRT er udelukket)
• 5. Et interval på mindst 4 uger efter enhver kirurgisk resektion af hjernelæsioner før behandling
• 6. Være > 18 år på dagen for underskrivelse af samtykke
• 7. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 2. Alle screeningslaboratorier bør udføres med 14 dages behandlingsstart
• 8. Hvilende baseline O2-mætning ved pulsoximetri på > 92 % i hvile
• 9. Patienter skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandlinger (< grad 1)
• 10. Udlevering af underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring
• 11. Forventet levetid på > 8 uger
• 12. Graviditetstest: negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
• 13. Prævention: Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter sidste administration af Avelumab-behandling, hvis der er risiko for befrugtning.
• 14. Hvis sygdommen har udviklet sig med den nuværende behandling i CNS før samtykke, kan patienterne fortsætte Her 2-rettet antistofbehandling (trastuzumab og pertuzumab), aromatasehæmmer eller tamoxifen, mens de er i undersøgelsen; patienter med tredobbelt negativ brystkræft kan fortsætte med capecitabin, eribulin eller paclitaxel, mens de er i undersøgelsen efter PI skøn.
• 15. Tilstrækkelig organfunktion som defineret pr. protokol

Ekskluderingskriterier:

• 1. Modtagelse af andre behandlinger specifikt administreret til behandling af LMDz eller antistofbaserede behandlinger inden for de sidste 4 uger. Patienter, der samtidig modtager ikke-cytotoksisk behandling (hormonel eller cytostatisk terapi) for at kontrollere systemisk sygdom eller bulk CNS-sygdom vil være berettigede, forudsat at behandlingen ikke er et fase I-middel, et middel, som i væsentlig grad trænger ind i CSF (f.eks. højdosis) methotrexat, thiotepa eller højdosis ara-C), eller et middel, der vides at have alvorlige uforudsigelige CNS-bivirkninger, undtagen som angivet i inklusionskriterier #15 (ovenfor). Omhyggelig dokumentation af samtidig administrerede systemiske lægemidler er påkrævet
• 2. Patienter med en ventrikuloperitoneal eller ventrikuloatrial shunt skal have en tænd/sluk-anordning i deres shuntsystemer for at være kvalificeret til undersøgelsen. Patienter skal være i stand til at tolerere shuntlukning i ~4 timer uden udvikling af kliniske tegn på øget intrakranielt tryk. Patienter, der ikke er i stand til at tolerere shunt-lukning i ~4 timer, vil ikke være kvalificerede til undersøgelsen
• 3. Ude af stand til eller vil ikke have en kontrastforstærket hjerne-MR
• 4. I øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller -udstyr < 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• 5. Patienter i steroidbehandling, medmindre < 2 mg/dag dexamethasonækvivalenter
• 6. Forudgående kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler, undtagen som angivet i inklusionskriterier #15 og ekskludering #1(ovenfor) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1 eller manglende restitution (dvs. < grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret > 4 uger tidligere
• 7. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• 8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive midler) eller har en diagnose af immundefekt. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• 9. Har tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• 10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• 11. Havde et større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 af behandling i undersøgelsen. Ommaya-placering er tilladt
• 12. Kræver eskalerende eller kroniske suprafysiologiske doser af kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter)
• 13. Har en historie med aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• 14. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• 15. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• 16. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (cTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje) inden for 6 måneder før begyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• 17. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1, 2 antistoffer)
• 18. Enhver test for hepatitis B (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), der indikerer akut eller kronisk infektion
• 19. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• 20. Forudgående administration af WBRT
• 21. Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for undersøgelsesbehandlingen, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile. Korte kure med kortikosteroider er tilladt, hvis disse blev startet for leptomeningeal sygdom og kan nedtrappes til < 2 mg/dag af dexamethasonækvivalenter, og patienter forbliver stabile i 3 dage før undersøgelsesbehandling
• 22. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad > 3) eller enhver kendt historie med anafylaksi
• 23. ORGANTRANSPLANTATION: Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
• 24. Hjerte- og karsygdomme: Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før indskrivning), myokardieinfarkt (< 6 måneder før indskrivning), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (> New York Heart Association Classification Class II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• 25. ANDRE VEDVARENDE TOKSICITETER: "Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v.5.0 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad < 2 eller anden Grad < 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable
• 26. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse