Авелумаб с лучевой терапией у пациентов с лептоменингиальной болезнью

Критерии включения:

• 1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз любого рака, кроме лейкемии.
• 2. Пациенты должны иметь наличие злокачественных клеток в спинномозговой жидкости (CSF+) ИЛИ по крайней мере 2 из 3 следующих признаков: 1) клинические признаки и симптомы LMDz 2) характерные рентгенологические аномалии и 3) «подозрение» в спинномозговой жидкости (Chamberlain 2017). )
• 3. Пациенты должны иметь шкалу эффективности Восточной кооперативной онкологической группы < 3 ИЛИ Статус эффективности Карновского > 50.
• 4. Интервал не менее 2 недель после окончания предшествующей лучевой терапии головного мозга (например, исключается стереотаксическая радиохирургия или другая ОВГМ)
• 5. Интервал не менее 4 недель после любой хирургической резекции поражений головного мозга перед лечением.
• 6. Быть старше 18 лет на день подписания согласия.
• 7. Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как определено в Таблице 2. Все скрининговые лабораторные исследования следует проводить в течение 14 дней после начала лечения.
• 8. Базовая сатурация O2 в покое по данным пульсоксиметрии > 92% в покое.
• 9. Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии (< степень 1).
• 10. Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия
• 11. Ожидаемая продолжительность жизни > 8 недель
• 12. Тест на беременность: отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
• 13. Контрацепция: высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последнего введения авелумаба, если существует риск зачатия.
• 14. Если заболевание прогрессировало при текущем лечении в ЦНС до согласия, пациенты могут продолжать лечение Her 2 направленными антителами (трастузумаб и пертузумаб), ингибитором ароматазы или тамоксифеном во время исследования; пациентки с тройным негативным раком молочной железы могут продолжать принимать капецитабин, эрибулин или паклитаксел во время исследования по усмотрению PI.
• 15. Адекватная функция органа, как определено в протоколе

Критерий исключения:

• 1. Получение других видов лечения, специально назначенных для лечения LMDz или лечения на основе антител в течение последних 4 недель. Тем не менее, пациенты, получающие сопутствующую нецитотоксическую терапию (гормональную или цитостатическую терапию) для контроля системного заболевания или объемного заболевания ЦНС, будут иметь право на участие, при условии, что терапия не является препаратом фазы I, агентом, который значительно проникает в спинномозговую жидкость (например, высокие дозы метотрексат, тиотепа или высокие дозы ara-C), или агент, о котором известно, что он вызывает серьезные непредсказуемые побочные эффекты со стороны ЦНС, за исключением случаев, перечисленных в критериях включения № 15 (выше). Требуется тщательное документирование одновременно принимаемых системных препаратов.
• 2. Пациенты с вентрикулоперитонеальным или вентрикулоатриальным шунтом должны иметь устройство включения/выключения в своих шунтирующих системах, чтобы иметь право на участие в исследовании. Пациенты должны быть в состоянии переносить закрытие шунта в течение ~4 часов без развития клинических признаков повышения внутричерепного давления. Пациенты, которые не могут переносить закрытие шунта в течение примерно 4 часов, не будут допущены к участию в исследовании.
• 3. Не может или не хочет делать МРТ головного мозга с контрастным усилением.
• 4. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или устройства менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата.
• 5. Пациенты, получающие стероидную терапию, кроме эквивалентов дексаметазона < 2 мг/сут.
• 6. Предшествующая химиотерапия или таргетная низкомолекулярная терапия, за исключением перечисленных в критериях включения № 15 и исключении № 1 (выше), в течение 4 недель до дня исследования 1 или отсутствие восстановления (т. е. < степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений (НЯ). из-за препаратов, введенных > 4 недель назад
• 7. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• 8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), или имеет диагноз иммунодефицита. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• 9. Имеются признаки активного неинфекционного пневмонита.
• 10. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• 11. Перенес обширное хирургическое вмешательство, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня лечения в исследовании. Разрешено размещение оммайи
• 12. Требует возрастающих или хронических супрафизиологических доз кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона).
• 13. Имеет в анамнезе текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• 14. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований испытания.
• 15. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 90 дней после последней дозы пробного лечения.
• 16. Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (cTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специфически воздействующее на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
• 17. В анамнезе имеется вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1, 2).
• 18. Любой тест на гепатит B (HBV) или вирус гепатита C (HCV), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• 19. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
• 20. Предварительное введение WBRT
• 21. Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие назначения стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до начала исследуемого лечения, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны. Короткие курсы кортикостероидов разрешены, если они были начаты по поводу лептоменингеальной болезни и могут быть снижены до < 2 мг/день эквивалентов дексаметазона, и пациенты остаются стабильными в течение 3 дней до исследуемого лечения.
• 22. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (Степень > 3) или любая известная анафилаксия в анамнезе.
• 23. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ: предшествующая трансплантация органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
• 24. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> Нью-Йорк Класс II сердечной ассоциации) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• 25. ДРУГАЯ ПЕРСИСТЕНТНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ: «Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v.5.0 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия степени < 2 или другая степень < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, приемлемы.
• 26. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для включения в это исследование.