Avelumab con radioterapia in pazienti con malattia leptomeningea

Criterio di inclusione:

• 1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di qualsiasi tumore ad eccezione della leucemia
• 2. I pazienti devono avere la presenza di cellule maligne nel CSF (CSF+) OPPURE almeno 2 delle 3 seguenti caratteristiche: 1) segni e sintomi clinici di LMDz 2) anomalie radiografiche caratteristiche e 3) CSF "sospetto" (Chamberlain 2017 )
• 3. I pazienti devono avere una scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group <3 OPPURE Karnofsky Performance Status >50.
• 4. Un intervallo di almeno 2 settimane dopo la fine della precedente radioterapia al cervello (ad esempio, la radiochirurgia stereotassica o altro WBRT è esclusa)
• 5. Un intervallo di almeno 4 settimane dopo qualsiasi resezione chirurgica delle lesioni cerebrali prima del trattamento
• 6. Avere > 18 anni il giorno della firma del consenso
• 7. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 2. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento
• 8. Saturazione basale di O2 a riposo mediante pulsossimetria > 92% a riposo
• 9. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici delle terapie precedenti (< Grado 1)
• 10. Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato
• 11. Aspettativa di vita > 8 settimane
• 12. Test di gravidanza: test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
• 13. Contraccezione: contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con Avelumab, se esiste il rischio di concepimento.
• 14. Se la malattia è progredita durante il trattamento in corso nel sistema nervoso centrale prima del consenso, i pazienti possono continuare il trattamento con anticorpi diretti contro Her 2 (trastuzumab e pertuzumab), inibitore dell'aromatasi o tamoxifene durante lo studio; le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo possono continuare la capecitabina, l'eribulina o il paclitaxel durante lo studio a discrezione del PI.
• 15. Adeguata funzione organica come definita dal protocollo

Criteri di esclusione:

• 1. Ricezione di altri trattamenti specificamente somministrati per trattare LMDz o terapie a base di anticorpi nelle ultime 4 settimane. Tuttavia, i pazienti che ricevono una terapia concomitante non citotossica (terapia ormonale o citostatica) per controllare la malattia sistemica o la malattia di massa del SNC saranno idonei, a condizione che la terapia non sia un agente di fase I, un agente che penetra in modo significativo nel liquido cerebrospinale (ad es. metotrexato, tiotepa o ara-C ad alte dosi) o un agente noto per avere effetti collaterali gravi e imprevedibili sul sistema nervoso centrale, ad eccezione di quanto elencato nei criteri di inclusione n. 15 (sopra). È richiesta un'attenta documentazione dei farmaci sistemici somministrati contemporaneamente
• 2. I pazienti con uno shunt ventricoloperitoneale o ventricoloatriale devono disporre di un dispositivo on/off nei propri sistemi di shunt per essere idonei allo studio. I pazienti devono essere in grado di tollerare la chiusura dello shunt per circa 4 ore senza sviluppare segni clinici di aumento della pressione intracranica. I pazienti che non sono in grado di tollerare la chiusura dello shunt per ~4 ore non saranno eleggibili per lo studio
• 3. Impossibile o non disposto a sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto
• 4. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente o dispositivo sperimentale <4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• 5. Pazienti in terapia steroidea a meno che <2 mg/die di desametasone equivalenti
• 6. Precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole ad eccezione di quanto elencato nei Criteri di inclusione n. 15 ed Esclusione n. a causa di agenti somministrati > 4 settimane prima
• 7. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• 8. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o agenti immunosoppressori) o ha una diagnosi di immunodeficienza. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• 9. Ha evidenza di polmonite attiva, non infettiva
• 10. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• 11. Ha subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del giorno 1 del trattamento nello studio. Il posizionamento di Ommaya è consentito
• 12. Richiede dosi sovrafisiologiche crescenti o croniche di corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg/die)
• 13. Ha una storia di prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• 14. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• 15. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• 16. Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (cTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• 17. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1, 2)
• 18. Qualsiasi test per l'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica
• 19. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• 20. Precedente somministrazione di WBRT
• 21. Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima del trattamento in studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili. Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi se questi sono stati avviati per la malattia leptomeningea e possono essere ridotti gradualmente a <2 mg/die di equivalenti di desametasone e i pazienti rimangono stabili per 3 giorni prima del trattamento in studio
• 22. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado > 3) o qualsiasi storia nota di anafilassi
• 23. TRAPIANTO DI ORGANI: Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali
• 24. MALATTIA CARDIOVASCOLARE: malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (> New York Heart Association Classificazione Classe II), o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
• 25. ALTRE TOSSICITÀ PERSISTENTI: "Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v.5.0 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado <2 o altro Grado <2 che non costituisce un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
• 26. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche, tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio