Avelumabe com radioterapia em pacientes com doença leptomeníngea

Critério de inclusão:

• 1. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de qualquer câncer, exceto leucemia
• 2. Os pacientes devem ter a presença de células malignas no LCR (LCR+) OU pelo menos 2 das 3 seguintes características: 1) sinais e sintomas clínicos de LMDz 2) anormalidades radiográficas características e 3) LCR "suspeito" (Chamberlain 2017 )
• 3. Os pacientes devem ter uma escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de < 3 OU Karnofsky Performance Status de > 50.
• 4. Um intervalo de pelo menos 2 semanas após o término da radioterapia anterior no cérebro (por exemplo, radiocirurgia estereotáxica ou outra WBRT está excluída)
• 5. Um intervalo de pelo menos 4 semanas após qualquer ressecção cirúrgica de lesões cerebrais antes do tratamento
• 6. Ter mais de 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento
• 7. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 2. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados 14 dias após o início do tratamento
• 8. Saturação basal de O2 em repouso por oximetria de pulso de > 92% em repouso
• 9. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de terapias anteriores (< Grau 1)
• 10. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado
• 11. Expectativa de vida > 8 semanas
• 12. Teste de gravidez: teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
• 13. Contracepção: contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última administração do tratamento com Avelumabe, se houver risco de concepção.
• 14. Se a doença progrediu no tratamento atual no SNC antes do consentimento, os pacientes podem continuar o tratamento com anticorpos direcionados a Her 2 (trastuzumabe e pertuzumabe), inibidor de aromatase ou tamoxifeno durante o estudo; pacientes com câncer de mama triplo negativo podem continuar com capecitabina, eribulina ou paclitaxel durante o estudo, a critério do PI.
• 15. Função adequada do órgão conforme definido pelo protocolo

Critério de exclusão:

• 1. Receber outros tratamentos especificamente administrados para tratar LMDz ou terapias baseadas em anticorpos nas últimas 4 semanas. No entanto, os pacientes que recebem terapia não citotóxica concomitante (terapia hormonal ou citostática) para controlar doenças sistêmicas ou doenças do SNC em massa serão elegíveis, desde que a terapia não seja um agente de fase I, um agente que penetre significativamente no LCR (por exemplo, altas doses metotrexato, tiotepa ou alta dose de ara-C) ou um agente conhecido por ter efeitos colaterais graves e imprevisíveis no SNC, exceto conforme listado no Critério de inclusão nº 15 (acima). É necessária uma documentação cuidadosa de medicamentos sistêmicos administrados concomitantemente
• 2. Os pacientes com derivação ventriculoperitoneal ou ventriculoatrial devem ter um dispositivo liga/desliga em seus sistemas de derivação para serem elegíveis para o estudo. Os pacientes devem ser capazes de tolerar o fechamento do shunt por aproximadamente 4 horas sem o desenvolvimento de sinais clínicos de aumento da pressão intracraniana. Pacientes incapazes de tolerar o fechamento do shunt por aproximadamente 4 horas não serão elegíveis para o estudo
• 3. Incapaz ou sem vontade de fazer uma ressonância magnética do cérebro com contraste
• 4. Atualmente participando ou tendo participado de um estudo de um agente ou dispositivo experimental < 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• 5. Pacientes em terapia com esteroides, a menos que equivalentes < 2 mg/dia de dexametasona
• 6. Quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas, exceto conforme listado nos Critérios de inclusão nº 15 e exclusão nº 1 (acima) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não recuperação (ou seja, < Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados > 4 semanas antes
• 7. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• 8. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou agentes imunossupressores) ou tem diagnóstico de imunodeficiência. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• 9. Tem evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• 10. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• 11. Teve grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do dia 1 do tratamento no estudo. A colocação de Ommaya é permitida
• 12. Requer doses suprafisiológicas progressivas ou crônicas de corticosteroides (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona)
• 13. Tem um histórico de evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• 14. Tem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento
• 15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• 16. Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (cTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• 17. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1, 2)
• 18. Qualquer teste para hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) indicando infecção aguda ou crônica
• 19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• 20. Administração prévia de WBRT
• 21. Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes do tratamento do estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis. Cursos curtos de corticosteroides são permitidos se tiverem sido iniciados para doença leptomeníngea e podem ser reduzidos para < 2 mg/dia de equivalentes de dexametasona e os pacientes permanecerem estáveis ​​por 3 dias antes do tratamento do estudo
• 22. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau > 3) ou qualquer história conhecida de anafilaxia
• 23. TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS: Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• 24. DOENÇA CARDIOVASCULAR: Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (> Nova York Heart Association Classification Class II) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação
• 25. OUTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: "Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v.5.0 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau < 2 ou outro Grau < 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador é aceitável
• 26. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo