Avelumab mit Strahlentherapie bei Patienten mit leptomeningealer Erkrankung

Einschlusskriterien:

• 1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Krebsdiagnose außer Leukämie
• 2. Patienten müssen maligne Zellen im Liquor (CSF+) aufweisen ODER mindestens 2 der 3 folgenden Merkmale aufweisen: 1) klinische Anzeichen und Symptome von LMDz 2) charakteristische radiologische Anomalien und 3) „verdächtiger“ Liquor (Chamberlain 2017 )
• 3. Die Patienten müssen eine Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group von < 3 ODER einen Karnofsky-Leistungsstatus von > 50 haben.
• 4. Ein Intervall von mindestens 2 Wochen nach dem Ende der vorherigen Strahlentherapie des Gehirns (z. B. stereotaktische Radiochirurgie oder andere – WBRT ist ausgeschlossen)
• 5. Ein Intervall von mindestens 4 Wochen nach einer chirurgischen Resektion von Hirnläsionen vor der Behandlung
• 6. Am Tag der Unterzeichnung der Einwilligung > 18 Jahre alt sein
• 7. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in Tabelle 2 definiert. Alle Screening-Labore sollten 14 Tage nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden
• 8. Grundlinien-O2-Sättigung in Ruhe durch Pulsoximetrie von > 92 % in Ruhe
• 9. Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen früherer Therapien erholt haben (< Grad 1)
• 10. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung
• 11. Lebenserwartung > 8 Wochen
• 12. Schwangerschaftstest: negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter.
• 13. Empfängnisverhütung: Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
• 14. Wenn die Krankheit unter der derzeitigen Behandlung im ZNS vor der Einwilligung fortgeschritten ist, können die Patienten während der Studie die gegen Her 2 gerichtete Antikörperbehandlung (Trastuzumab und Pertuzumab), Aromatasehemmer oder Tamoxifen fortsetzen; Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs können Capecitabin, Eribulin oder Paclitaxel während der Studie nach Ermessen des PI fortsetzen.
• 15. Angemessene Organfunktion wie im Protokoll definiert

Ausschlusskriterien:

• 1. Erhalt anderer Behandlungen, die speziell zur Behandlung von LMDz oder antikörperbasierten Therapien innerhalb der letzten 4 Wochen verabreicht wurden. Patienten, die gleichzeitig eine nicht-zytotoxische Therapie (Hormon- oder Zytostatikatherapie) erhalten, um eine systemische Erkrankung oder eine massive ZNS-Erkrankung zu kontrollieren, sind jedoch geeignet, vorausgesetzt, die Therapie ist kein Phase-I-Wirkstoff, ein Wirkstoff, der den Liquor signifikant durchdringt (z Methotrexat, Thiotepa oder hochdosiertes ara-C) oder ein Mittel, von dem bekannt ist, dass es schwerwiegende, unvorhersehbare ZNS-Nebenwirkungen hat, außer wie in Einschlusskriterium Nr. 15 (oben) aufgeführt. Eine sorgfältige Dokumentation gleichzeitig verabreichter systemischer Arzneimittel ist erforderlich
• 2. Patienten mit einem ventrikuloperitonealen oder ventrikuloatrialen Shunt müssen eine Ein/Aus-Vorrichtung in ihrem Shuntsystem haben, um für die Studie infrage zu kommen. Die Patienten müssen in der Lage sein, einen Shuntverschluss für ~4 Stunden ohne Entwicklung klinischer Anzeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks zu tolerieren. Patienten, die einen Shuntverschluss für ~4 Stunden nicht tolerieren können, kommen nicht für die Studie in Frage
• 3. Unfähig oder nicht bereit, eine kontrastverstärkte Gehirn-MRT zu haben
• 4. Derzeitige Teilnahme an oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät < 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• 5. Patienten unter Steroidtherapie, es sei denn, < 2 mg/Tag Dexamethason-Äquivalente
• 6. Vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen, außer wie in Einschlusskriterien Nr. 15 und Ausschluss Nr. 1 (oben) aufgeführt, innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder Nichterholung (d. h. <Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von Wirkstoffen, die > 4 Wochen früher verabreicht wurden
• 7. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• 8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva) oder hat eine Diagnose von Immunschwäche. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• 9. Hat Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• 10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• 11. Hatte einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung in der Studie. Ommaya-Platzierung ist erlaubt
• 12. Erfordert steigende oder chronische supraphysiologische Dosen von Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente)
• 13. Hat eine Vorgeschichte mit aktuellen Beweisen für einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen teilnehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• 14. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• 15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• 16. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (cTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• 17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1, 2 Antikörper)
• 18. Jeder Test auf Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C Virus (HCV), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• 19. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• 20. Vorherige Verabreichung von WBRT
• 21. Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation vor Studienbehandlung erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind. Kurze Behandlungen mit Kortikosteroiden sind zulässig, wenn diese wegen einer leptomeningealen Erkrankung begonnen wurden und auf < 2 mg/Tag Dexamethason-Äquivalente reduziert werden können und die Patienten für 3 Tage vor Studienbehandlung stabil bleiben
• 22. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad > 3) oder jede bekannte Anaphylaxie in der Anamnese
• 23. ORGANTRANSPLANTATION: Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• 24. KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNG: Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Classification Class II) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• 25. ANDERE PERSISTENTE TOXIZITÄTEN: „Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v.5.0 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad < 2 oder anderer Grad < 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
• 26. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden