Awelumab z radioterapią u pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych

Kryteria przyjęcia:

• 1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie dowolnego nowotworu z wyjątkiem białaczki
• 2. Pacjenci muszą mieć obecność komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF+) LUB co najmniej 2 z 3 następujących cech: 1) objawy kliniczne LMDz 2) charakterystyczne nieprawidłowości radiologiczne oraz 3) „podejrzany” płyn mózgowo-rdzeniowy (Chamberlain 2017) )
• 3. Pacjenci muszą mieć wyniki w skali Eastern Cooperative Oncology Group < 3 LUB Status sprawności Karnofsky'ego > 50.
• 4. Odstęp co najmniej 2 tygodni po zakończeniu wcześniejszej radioterapii mózgu (wyklucza się np. radiochirurgię stereotaktyczną lub inne WBRT)
• 5. Co najmniej 4-tygodniowa przerwa po jakiejkolwiek chirurgicznej resekcji zmian w mózgu przed rozpoczęciem leczenia
• 6. Mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania zgody
• 7. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 2. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia
• 8. Wyjściowe wysycenie O2 w spoczynku mierzone pulsoksymetrem > 92% w spoczynku
• 9. Pacjenci muszą ustąpić po toksycznych skutkach wcześniejszych terapii (< stopień 1)
• 10. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody
• 11. Oczekiwana długość życia > 8 tygodni
• 12. Test ciążowy: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
• 13. Antykoncepcja: Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały okres badania i przez co najmniej 30 dni po ostatnim podaniu produktu Awelumab, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.
• 14. Jeśli choroba postępuje w trakcie dotychczasowego leczenia OUN przed wyrażeniem zgody, pacjenci mogą kontynuować leczenie przeciwciałami skierowanymi przeciwko Her 2 (trastuzumabem i pertuzumabem), inhibitorem aromatazy lub tamoksyfenem podczas badania; pacjenci z potrójnie ujemnym rakiem piersi mogą kontynuować przyjmowanie kapecytabiny, erybuliny lub paklitakselu podczas badania według uznania PI.
• 15. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z protokołem

Kryteria wyłączenia:

• 1. Otrzymywanie innych terapii stosowanych specjalnie w celu leczenia LMDz lub terapii opartych na przeciwciałach w ciągu ostatnich 4 tygodni. Jednak pacjenci otrzymujący jednocześnie leczenie niecytotoksyczne (leczenie hormonalne lub cytostatyczne) w celu opanowania choroby ogólnoustrojowej lub choroby ośrodkowego układu nerwowego będą się kwalifikować, pod warunkiem, że terapia nie jest lekiem fazy I, środkiem, który w znacznym stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (np. metotreksat, tiotepa lub ara-C w dużych dawkach) lub środek, o którym wiadomo, że ma poważne, nieprzewidywalne skutki uboczne ze strony OUN, z wyjątkiem przypadków wymienionych w Kryteriach włączenia nr 15 (powyżej). Wymagana jest staranna dokumentacja jednocześnie podawanych leków ogólnoustrojowych
• 2. Pacjenci z zastawką komorowo-otrzewnową lub komorowo-przedsionkową muszą mieć urządzenie włączające/wyłączające w swoich systemach zastawek, aby kwalifikować się do badania. Pacjenci muszą być w stanie tolerować zamknięcie zastawki przez około 4 godziny bez rozwoju klinicznych objawów zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego. Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy nie tolerują zamknięcia zastawki przez około 4 godziny
• 3. Niemożność lub niechęć do wykonania rezonansu magnetycznego mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym
• 4. Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu badanego środka lub urządzenia < 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku
• 5. Pacjenci stosujący steroidoterapię, chyba że ekwiwalent deksametazonu < 2 mg/dobę
• 6. Wcześniejsza chemioterapia lub celowana terapia drobnocząsteczkowa, z wyjątkiem przypadków wymienionych w Kryteriach włączenia nr 15 i Wykluczeniu nr 1 (powyżej) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub brak powrotu do zdrowia (tj. < stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych (AE) z powodu środków podanych > 4 tygodnie wcześniej
• 7. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• 8. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) lub ma rozpoznany niedobór odporności. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczone z badania. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• 9. Ma objawy aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• 10. Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• 11. Miał poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczący uraz w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia w ramach badania. Umieszczenie Ommaya jest dozwolone
• 12. Wymaga wzrastających lub przewlekłych ponadfizjologicznych dawek kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważne prednizonowi)
• 13. Ma historię aktualnych dowodów na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika uczestniczyć, w opinii prowadzącego badanie
• 14. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• 15. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 90 dni po ostatniej dawce leku próbnego
• 16. Był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (cTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia
• 17. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1, 2)
• 18. Każdy test na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• 19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• 20. Uprzednie podanie WBRT
• 21. Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed leczeniem w ramach badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie. Krótkie kursy kortykosteroidów są dozwolone, jeśli zostały rozpoczęte z powodu choroby opon mózgowo-rdzeniowych i można je zmniejszyć do < 2 mg/dobę ekwiwalentu deksametazonu, a pacjenci pozostają stabilni przez 3 dni przed podaniem badanego leku
• 22. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień > 3) lub jakakolwiek znana historia anafilaksji
• 23. PRZESZCZEPANIE NARZĄDÓW: Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• 24. CHOROBY UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO: Klinicznie znacząca (tj. aktywna) choroba układu krążenia: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (> New York Heart Association Classification Class II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• 25. INNE UTRZYMUJĄCE SIĘ DZIAŁANIA TOKSYCZNE: „Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI CTCAE v.5.0); jednak łysienie, neuropatia czuciowa stopnia < 2 lub inny stopień < 2 niestanowiący ryzyka dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
• 26. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania