Dabrafenib a trametinib v léčbě pacientů s Erdheim Chesterovou chorobou s mutacemi BRAF V600

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mohou být dříve nebo současně zařazeni do přirozeného protokolu ECD č. 11-HG-0207, „Klinická a základní vyšetření Erdheim Chesterovy choroby“. Vhodní pacienti musí mít diagnostikovanou Erdheim Chesterovu chorobu, potvrzenou patologickým hodnocením postižené tkáně s odpovídajícím zabarvením. Postižená tkáň musí obsahovat mutaci BRAF V600
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů 1.1
• Předchozí léčba zahrnující interferon, anakinru, imatinib, steroidy, chemoterapii s kladribinem, vinblastinem, 6-merkaptopurinem a etoposidem nebo jinými léky empiricky používanými k léčbě ECD, ale bez omezení na ně, bude přijatelná. Tyto terapie by měly být dokončeny a přerušeny 4 týdny nebo u biologických látek 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co bude kratší) před zařazením do této studie

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Výjimka bude učiněna pro pacienty s výkonnostním stavem ECOG =< 3 a výkonnostní stupnicí podle Karnofského >= 50 %, kteří vyžadují použití invalidních vozíků, chodítek nebo holí a také asistenci s každodenními rutinami sekundárními k postižením způsobeným ECD cerebelárním nebo mozkovým onemocněním, které je stabilní po dobu >= 3 měsíců
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Pacienti musí mít mutaci BRAF V600 v nádorové tkáni a/nebo bezbuněčnou deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), identifikovanou laboratoří s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Krevní destičky >= 75 x 10^9/L
• Sérový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů se známým Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN
• Ejekční frakce levé komory >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací nebo randomizací
• Těhotenství a kojení. Účinky dabrafenibu a trametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence; hormonální antikoncepce není povolena kvůli lékovým interakcím, které mohou způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce) po dobu účasti ve studii, a po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě dabrafenibem nebo po dobu 4 měsíců po dabrafenibu v kombinaci s trametinibem. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Na základě studií na zvířatech je také známo, že dabrafenib může způsobit poškození tkáně, která tvoří spermie. To může způsobit abnormální tvar a velikost spermií a může vést k neplodnosti, která může být nevratná. Bezpečnost a účinnost kombinace dabrafenibu a trametinibu u pediatrické populace nebyla zkoumána. Dabrafenib nebo kombinace trametinib-dabrafenib by neměly být podávány pediatrickým populacím mimo klinické studie
• Terapeutické dávkování warfarinu lze použít s pečlivým sledováním protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v místě. Expozice může být při léčbě snížena v důsledku enzymové indukce, takže může být nutné upravit dávkování warfarinu na základě PT/INR. V důsledku toho může být při vysazení dabrafenibu expozice warfarinu zvýšena, a proto je třeba provést pečlivé sledování pomocí PT/INR a upravit dávku warfarinu, jak je to klinicky vhodné. K udržení průchodnosti centrálního katétru lze profylakticky podat nízkou dávku warfarinu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost poskytnout informovaný souhlas
• Pacienti léčení předchozími inhibitory BRAF a/nebo MEK
• Současné užívání zakázaných léků. Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo CYP2C8, nejsou způsobilí. Současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba: bylinnými přípravky (např. třezalkou tečkovanou) nebo silnými inhibitory nebo induktory glykoproteinu P (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1) by také mělo být vyloučeno.
• Nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 5.0 (NCI CTCAE v5.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, v době randomizace
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s dabrafenibem
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena)
• Přítomnost aktivní malignity jiné, než je indikace studie
• Pacienti se známým RAS v ECD nebo s anamnézou jiných malignit s mutacemi RAS
• Leptomeningeální nebo mozkové metastázy jsou povoleny. Subjekty na stabilní dávce kortikosteroidů mohou být zařazeny se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI) a lékařského monitoru programu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Subjekty nesmí dostávat antikonvulziva indukující enzymy

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárních rizik, kromě stabilní srdeční léze ECD, včetně některého z následujících:

  • QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) >= 480 ms
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 24 týdnů před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného srdečního selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Intrakardiální defibrilátory
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná ECHO; (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných srdečních arytmií; objasnění: způsobilí jsou jedinci s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před podáním dávky
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocné látky a/nebo dimethylsulfoxid (DMSO)
• Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy (kromě výše uvedených výjimek z malignity), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek dabrafenibem/trametinibem, je třeba před zahájením léčby dabrafenibem/trametinibem kojení přerušit. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Historie okluze retinální žíly (RVO)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida nesouvisející s ECD
• Centrální serózní retinopatie (CSR) včetně přítomnosti predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); nebo viditelná patologie (např. známky baňkování optické ploténky, známky nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii nebo nitrooční tlak > 21 mmHg měřený tonografií) podle očního vyšetření
• Neschopnost cestovat do léčebného centra
• Pacienti s potvrzenou diagnózou ECD, kteří jsou asymptomatičtí a bez viscerálního postižení, nejsou způsobilí pro tuto studii (pacienti bez cílových lézí podle kritérií RECIST 1.1)