Dabrafenib és trametinib a BRAF V600 mutációval rendelkező Erdheim Chester-kórban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeket korábban vagy egyidejűleg is be lehet vonni a 11-HG-0207 számú, "Klinikai és alapvizsgálatok az Erdheim Chester-kórba" című természetrajzi ECD protokollba. A jogosult betegeknél Erdheim Chester-kórt kell diagnosztizálni, amit az érintett szövet patológiás értékelése és megfelelő festődés igazolt. Az érintett szövetnek tartalmaznia kell a BRAF V600 mutációt
• A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai 1.1 szerint
• Elfogadható az interferont, anakinrát, imatinibet, szteroidokat, kladribint, vinblasztint, 6-merkaptopurint és etopozidot tartalmazó kemoterápia vagy egyéb, az ECD kezelésére empirikusan alkalmazott gyógyszeres kezelés. Ezeket a terápiákat 4 héttel, a biológiai szerek esetében pedig 4 héttel vagy 5 felezési idejével (amelyik rövidebb) be kellett fejezni és abba kell hagyni a vizsgálatba való felvétel előtt.

• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Kivételt képeznek azok a betegek, akiknek az ECOG-teljesítmény státusza < 3 és a Karnofsky-teljesítményskála >= 50%, akiknek kerekes székek, sétálók vagy botok használatára van szükségük, valamint segítségre van szükségük a napi rutinok elvégzéséhez, amelyek az ECD kisagyi vagy agyi betegség okozta fogyatékosság miatt következtek be. >= 3 hónapja stabil
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A betegeknek BRAF V600 mutációval kell rendelkezniük a tumorszövetben és/vagy sejtmentes dezoxiribonukleinsavval (DNS) kell rendelkezniük, amelyet a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratórium azonosít.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Vérlemezkék >= 75 x 10^9/l
• Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = az intézményi ULN 3-szorosa
• Szérum kreatinin =< 1,5 x intézményi ULN
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) alapján
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztrációt vagy a randomizálást megelőző 14 napon belül
• Terhesség és szoptatás. A dabrafenib és a trametinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (barrier fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia; a hormonális fogamzásgátlás nem megengedett a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt, amelyek a hormonális fogamzásgátlókat hatástalanná tehetik) a vizsgálatban való részvétel ideje alatt, és legalább 2 hétig a dabrafenib-kezelés után vagy 4 hónapig a dabrafenib és trametinib kombináció után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Állatkísérletek alapján az is ismert, hogy a dabrafenib károsíthatja a spermiumot termelő szövetet. Ez a spermiumok alakja és mérete rendellenessé teheti, és meddőséghez vezethet, amely visszafordíthatatlan lehet. A dabrafenib és trametinib kombináció biztonságosságát és hatásosságát gyermekpopulációban nem vizsgálták. A dabrafenib vagy a trametinib-dabrafenib kombináció nem adható gyermekpopulációnak a klinikai vizsgálatokon kívül
• A warfarin terápiás szintű adagolása alkalmazható a protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) szoros megfigyelésével a helyszínen. A kezelés során az enzimindukció miatt az expozíció csökkenhet, ezért előfordulhat, hogy a warfarin adagolását a PT/INR alapján módosítani kell. Következésképpen a dabrafenib-kezelés leállításakor a warfarin expozíció megemelkedhet, ezért szoros monitorozást kell végezni PT/INR segítségével, és a warfarin dózisát a klinikailag megfelelő módon módosítani kell. Profilaktikusan alacsony dózisú warfarin adható a központi katéter átjárhatóságának fenntartása érdekében
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Képtelenség a tájékozott beleegyezés megadására
• Korábban BRAF- és/vagy MEK-gátlókkal kezelt betegek
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata. Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A vagy CYP2C8 inhibitorok vagy induktorok, nem jogosultak erre. Szintén ki kell zárni a következő termékek jelenlegi használatát vagy tervezett folyamatos kezelését: növényi gyógymódok (pl. orbáncfű), vagy a P-glikoprotein (Pgp) erős inhibitorai vagy induktorai vagy az emlőrák-rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1)
• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 5.0 verzió (NCI CTCAE v5.0) 2. vagy magasabb fokozatú toxicitása a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát, a randomizálás időpontjában
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem jogosultak a dabrafenibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a kórelőzményében (kivéve a tisztázott HBV és HCV fertőzést, amely megengedett)
• A vizsgálati indikációtól eltérő aktív rosszindulatú daganat jelenléte
• ECD-ben ismert RAS-ban szenvedő betegek, vagy más RAS-mutációval járó rosszindulatú daganatok anamnézisében
• Leptomeningealis vagy agyi metasztázisok megengedettek. Stabil dózisú kortikoszteroidot szedő alanyok a fővizsgáló (PI) és a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitorának jóváhagyásával vonhatók be. Az alanyok nem kaphatnak enzimindukáló görcsoldó szereket

• Kardiovaszkuláris kockázatok anamnézisében vagy bizonyítékaiban, kivéve a stabil ECD szívelváltozást, beleértve a következők bármelyikét:

  • QT-intervallum a szívfrekvenciával korrigálva a Bazett-képlet alapján (QTcB) >= 480 msec
  • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző elmúlt 24 hétben
  • A New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere által meghatározott jelenlegi II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség története vagy bizonyítékai
  • Intrakardiális defibrillátorok
  • Rendellenes szívbillentyű morfológia (>= 2. fokozat) az ECHO által dokumentált; (az 1. fokú rendellenességgel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba
  • Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan szívritmuszavarok anamnézisében vagy bizonyítékaiban; pontosítás: az adagolás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekhez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel, azok segédanyagaival és/vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO)
• Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (eltekintve a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatás. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya dabrafenib/trametinib-kezelése miatt, a szoptatást le kell állítani a dabrafenib/trametinib-kezelés előtt. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Retina véna elzáródása (RVO)
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás, amely nem az ECD miatt másodlagos
• Centrális szerosus retinopátia (CSR), beleértve az RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők jelenlétét (például kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy hiperviszkozitási vagy hiperkoagulációs szindrómák anamnézisében); vagy látható patológia (pl. a látólemez köpölyözésének bizonyítéka, új látótér-hibák bizonyítéka az automatizált perimetrián vagy a tonográfiával mért 21 Hgmm feletti intraokuláris nyomás) szemészeti vizsgálattal értékelve
• Képtelenség a kezelőközpontba utazni
• Azok a betegek, akiknél az ECD megerősített diagnózisa tünetmentes és nem érintett a zsigeri érintettségben, nem vehetők részt ebben a vizsgálatban (a RECIST 1.1 kritériumok szerint céllézióval nem rendelkező betegek)