Dabrafenib e Trametinib nel trattamento di pazienti con malattia di Erdheim Chester con mutazioni BRAF V600

Criterio di inclusione:

• I pazienti possono essere precedentemente o contemporaneamente arruolati nel protocollo ECD di storia naturale n. 11-HG-0207, "Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease". Ai pazienti idonei deve essere stata diagnosticata la malattia di Erdheim Chester, confermata dalla valutazione patologica del tessuto interessato con colorazione adeguata. Il tessuto interessato deve ospitare la mutazione BRAF V600
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1
• Sarà accettabile un trattamento precedente, comprendente interferone, anakinra, imatinib, steroidi, chemioterapia con, ma non solo, cladribina, vinblastina, 6-mercaptopurina ed etoposide o altri farmaci usati empiricamente per il trattamento dell'ECD. Queste terapie devono essere state completate e interrotte 4 settimane o per gli agenti biologici 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due si accorci) prima dell'arruolamento in questo studio

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Verrà fatta un'eccezione per i pazienti con performance status ECOG =< 3 e scala di performance Karnofsky >= 50%, che richiedono l'uso di sedie a rotelle, deambulatori o bastoni nonché assistenza con le routine quotidiane secondarie a disabilità causate da malattia cerebellare o cerebrale ECD che è stabile da >= 3 mesi
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• I pazienti devono avere la mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale e/o acido desossiribonucleico (DNA) privo di cellule, identificato da un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Piastrine >= 75 x 10^9/L
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione o della randomizzazione
• Gravidanza e allattamento. Gli effetti di dabrafenib e trametinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza; la contraccezione ormonale non è consentita a causa di interazioni farmacologiche che possono rendere inefficaci i contraccettivi ormonali) per la durata della partecipazione allo studio, e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con dabrafenib o per 4 mesi dopo dabrafenib in associazione con trametinib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Sulla base di studi sugli animali, è anche noto che dabrafenib può causare danni al tessuto che produce lo sperma. Ciò può causare anomalie nella forma e nelle dimensioni dello sperma e potrebbe portare all'infertilità, che può essere irreversibile. La sicurezza e l'efficacia della combinazione di dabrafenib e trametinib nelle popolazioni pediatriche non sono state studiate. La combinazione di dabrafenib o trametinib-dabrafenib non deve essere somministrata a popolazioni pediatriche al di fuori degli studi clinici
• Il dosaggio terapeutico del warfarin può essere utilizzato con un attento monitoraggio del tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) da parte del sito. L'esposizione può essere ridotta a causa dell'induzione enzimatica durante il trattamento, pertanto potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di warfarin in base al PT/INR. Di conseguenza, quando si interrompe dabrafenib, l'esposizione a warfarin può essere aumentata e quindi è necessario effettuare uno stretto monitoraggio tramite PT/INR e aggiustamenti della dose di warfarin come clinicamente appropriato. Può essere somministrato warfarin profilattico a basso dosaggio per mantenere la pervietà del catetere centrale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Impossibilità di fornire il consenso informato
• Pazienti trattati con precedenti inibitori di BRAF e/o MEK
• Uso corrente di un farmaco proibito. I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori di CYP3A o CYP2C8 non sono idonei. Deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. Erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1)
• Tossicità irrisolta dei Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI CTCAE v5.0) di grado 2 o superiore dalla precedente terapia antitumorale, eccetto l'alopecia, al momento della randomizzazione
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con dabrafenib
• Una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV eliminata, che sarà consentita)
• Presenza di malignità attiva diversa dall'indicazione dello studio
• Pazienti con RAS nota nell'ECD o anamnesi di altri tumori maligni con mutazioni RAS
• Sono ammesse metastasi leptomeningee o cerebrali. I soggetti con una dose stabile di corticosteroidi possono essere arruolati con l'approvazione del ricercatore principale (PI) e monitor medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP). I soggetti non devono ricevere anticonvulsivanti induttori enzimatici

• Anamnesi o evidenza di rischi cardiovascolari, ad eccezione della lesione cardiaca ECD stabile, incluso uno dei seguenti:

  • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di scompenso cardiaco di classe II, III o IV attuale come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrillatori intracardiaci
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (>= grado 2) documentata da ECHO; (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio
  • Anamnesi o evidenza di aritmie cardiache incontrollate clinicamente significative in corso; chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione
  • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dabrafenib/trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima del trattamento con dabrafenib/trametinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite non secondaria a ECD
• Retinopatia sierosa centrale (CSR) inclusa la presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, diabete mellito non controllato o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); o patologia visibile (ad esempio, evidenza di coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata o pressione intraoculare > 21 mmHg misurata mediante tonografia) valutata mediante esame oftalmico
• Impossibilità di recarsi al centro di cura
• I pazienti con diagnosi confermata di ECD che sono asintomatici e senza coinvolgimento viscerale non sono eleggibili per questo studio (pazienti senza lesioni target secondo i criteri RECIST 1.1)