Dabrafenib und Trametinib bei der Behandlung von Patienten mit Erdheim-Chester-Krankheit mit BRAF-V600-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Patienten können zuvor oder gleichzeitig in das Naturgeschichte-ECD-Protokoll Nr. 11-HG-0207, „Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease“, aufgenommen werden. Bei geeigneten Patienten muss Erdheim-Chester-Krankheit diagnostiziert worden sein, die durch pathologische Untersuchung des betroffenen Gewebes mit angemessener Färbung bestätigt wurde. Betroffenes Gewebe muss die BRAF-V600-Mutation tragen
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 haben
• Eine vorherige Behandlung mit Interferon, Anakinra, Imatinib, Steroiden, Chemotherapie mit, aber nicht beschränkt auf Cladribin, Vinblastin, 6-Mercaptopurin und Etoposid oder anderen Medikamenten, die empirisch zur Behandlung von ECD verwendet werden, ist akzeptabel. Diese Therapien sollten 4 Wochen oder bei biologischen Wirkstoffen 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen und abgesetzt worden sein

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Eine Ausnahme wird für Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus =< 3 und einer Karnofsky-Leistungsskala >= 50 % gemacht, die die Verwendung von Rollstühlen, Gehhilfen oder Gehstöcken sowie Unterstützung bei der täglichen Routine aufgrund von Behinderungen aufgrund einer ECD-Erkrankung des Kleinhirns oder des Gehirns benötigen seit >= 3 Monaten stabil ist
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Patienten müssen eine BRAF-V600-Mutation im Tumorgewebe und/oder zellfreie Desoxyribonukleinsäure (DNA) aufweisen, die von einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor identifiziert wurde
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Blutplättchen >= 75 x 10^9/L
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x institutioneller ULN
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung oder Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Schwangerschaft und Stillzeit. Die Wirkungen von Dabrafenib und Trametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Verhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz; hormonelle Verhütung ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen, die hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen können, nicht erlaubt sind) zustimmen, und für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung mit Dabrafenib oder für 4 Monate nach Dabrafenib in Kombination mit Trametinib. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Basierend auf Studien an Tieren ist auch bekannt, dass Dabrafenib das Gewebe schädigen kann, das Spermien produziert. Dies kann zu einer abnormalen Form und Größe der Spermien und zu einer möglicherweise irreversiblen Unfruchtbarkeit führen. Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Dabrafenib und Trametinib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Dabrafenib oder die Trametinib-Dabrafenib-Kombination sollte Kindern und Jugendlichen außerhalb klinischer Studien nicht verabreicht werden
• Die Dosierung von Warfarin auf therapeutischer Ebene kann unter engmaschiger Überwachung der Prothrombinzeit (PT)/international normalisierten Ratio (INR) durch den Standort erfolgen. Die Exposition kann aufgrund der Enzyminduktion während der Behandlung verringert sein, daher muss die Warfarin-Dosierung möglicherweise basierend auf PT/INR angepasst werden. Folglich kann beim Absetzen von Dabrafenib die Warfarin-Exposition erhöht sein und daher muss eine engmaschige Überwachung mittels PT/INR erfolgen und eine Anpassung der Warfarin-Dosis muss je nach klinischer Notwendigkeit vorgenommen werden. Prophylaktisch kann niedrig dosiertes Warfarin verabreicht werden, um die Durchgängigkeit des Zentralkatheters aufrechtzuerhalten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Patienten, die zuvor mit BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren behandelt wurden
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder CYP2C8 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die derzeitige Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Brustkrebsresistenzprotein 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden
• Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0), Grad 2 oder höher von einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie, zum Zeitpunkt der Randomisierung
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dabrafenib nicht geeignet
• Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist)
• Vorhandensein einer anderen aktiven Malignität als der Studienindikation
• Patienten mit bekanntem RAS bei ECD oder Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit RAS-Mutationen
• Leptomeningeale oder Hirnmetastasen sind erlaubt. Probanden, die eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten, können mit Genehmigung des Hauptprüfarztes (PI) und des medizinischen Monitors des Krebstherapie-Evaluierungsprogramms (CTEP) aufgenommen werden. Die Probanden dürfen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten

• Vorgeschichte oder Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken, außer stabiler ECD-Herzläsion, einschließlich einer der folgenden:

  • QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) >= 480 ms
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen vor der Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Intrakardiale Defibrillatoren
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch ECHO; (Probanden mit Anomalien 1. Grades [d. h. leichter Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; Klarstellung: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Dabrafenib/Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte vor der Behandlung mit Dabrafenib/Trametinib abgestillt werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis nicht sekundär zu ECD
• Zentrale seröse Retinopathie (CSR), einschließlich prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Anamnese); oder sichtbare Pathologie (z. B. Nachweis einer Papillenvertiefung, Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte bei automatischer Perimetrie oder Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonographie), wie durch ophthalmologische Untersuchung festgestellt
• Unfähigkeit, zum Behandlungszentrum zu reisen
• Patienten mit bestätigter ECD-Diagnose, die asymptomatisch und ohne viszerale Beteiligung sind, sind für diese Studie nicht geeignet (Patienten ohne Zielläsionen gemäß RECIST 1.1-Kriterien)