Dabrafenib i trametynib w leczeniu pacjentów z chorobą Erdheima-Chestera z mutacjami BRAF V600

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci mogą być wcześniej lub jednocześnie zapisani do protokołu ECD historii naturalnej nr 11-HG-0207, „Badania kliniczne i podstawowe w chorobie Erdheima-Chestera”. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną chorobę Erdheima Chestera, potwierdzoną patologiczną oceną dotkniętej tkanki z odpowiednim wybarwieniem. Dotknięta tkanka musi zawierać mutację BRAF V600
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych 1.1
• Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie obejmujące interferon, anakinrę, imatynib, sterydy, chemioterapię z m.in. kladrybiną, winblastyną, 6-merkaptopuryną i etopozydem lub inne leki stosowane empirycznie w leczeniu ECD. Te terapie należy zakończyć i przerwać 4 tygodnie lub w przypadku leków biologicznych 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do tego badania

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Wyjątek stanowią pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG =< 3 i skali Karnofsky'ego >= 50%, którzy wymagają korzystania z wózków inwalidzkich, chodzików lub lasek, a także pomocy w codziennych czynnościach wtórnych do niepełnosprawności spowodowanej chorobą móżdżku lub mózgu ECD, która jest stabilny od >= 3 miesięcy
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Pacjenci muszą mieć mutację BRAF V600 w tkance guza i/lub bezkomórkowym kwasie dezoksyrybonukleinowym (DNA), zidentyfikowaną przez laboratorium certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Płytki >= 75 x 10^9/L
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x ULN w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= instytucjonalna dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją lub randomizacją
• Ciąża i karmienie piersią. Wpływ dabrafenibu i trametynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji lub abstynencja; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona ze względu na interakcje lekowe, które mogą powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych) przez cały okres udziału w badaniu, i przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu dabrafenibem lub przez 4 miesiące po dabrafenibie w skojarzeniu z trametynibem. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Na podstawie badań na zwierzętach wiadomo również, że dabrafenib może powodować uszkodzenie tkanki wytwarzającej plemniki. Może to spowodować nieprawidłowy kształt i rozmiar plemników i może prowadzić do bezpłodności, która może być nieodwracalna. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności połączenia dabrafenibu i trametynibu u dzieci i młodzieży. Dabrafenibu lub skojarzenia trametynibu z dabrafenibem nie należy podawać dzieciom i młodzieży poza badaniami klinicznymi
• Można stosować dawkowanie warfaryny na poziomie terapeutycznym, ściśle monitorując czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) w ośrodku. Ekspozycja może być zmniejszona z powodu indukcji enzymów podczas leczenia, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny na podstawie PT/INR. W związku z tym po odstawieniu dabrafenibu ekspozycja na warfarynę może ulec zwiększeniu, w związku z czym należy ściśle monitorować PT/INR i dostosować dawkę warfaryny, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. W celu utrzymania drożności cewnika centralnego można podać profilaktycznie małą dawkę warfaryny
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody
• Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorami BRAF i (lub) MEK
• Bieżące stosowanie zabronionego leku. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C8, nie kwalifikują się. Należy również wykluczyć obecne stosowanie lub planowane trwające leczenie: lekami ziołowymi (np. ziele dziurawca) lub silnymi inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1)
• Nierozwiązana toksyczność National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 5.0 (NCI CTCAE v5.0) stopień 2 lub wyższy z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, w czasie randomizacji
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dabrafenibem
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem oczyszczonego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone)
• Obecność aktywnego nowotworu innego niż wskazanie do badania
• Pacjenci ze stwierdzonym RAS w ECD lub innymi nowotworami złośliwymi z mutacjami RAS w wywiadzie
• Dopuszczalne są przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu. Pacjenci otrzymujący stabilną dawkę kortykosteroidów mogą zostać włączeni do badania za zgodą głównego badacza (PI) i monitora medycznego Programu Oceny Terapii Raka (CTEP). Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, z wyjątkiem stabilnej zmiany ECD serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) >= 480 ms
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej niewydolności serca II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrylatory wewnątrzsercowe
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 2) udokumentowana przez ECHO; (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania
  • Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca; wyjaśnienie: osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO)
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki dabrafenibem/trametynibem, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem/trametynibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
• Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc nie wtórne do ECD
• centralna retinopatia surowicza (CSR), w tym obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); lub widoczna patologia (np. cechy baniek tarczy nerwu wzrokowego, nowe ubytki pola widzenia na automatycznej perymetrii lub ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg mierzone za pomocą tonografii) oceniane na podstawie badania okulistycznego
• Niemożność dojazdu do ośrodka leczenia
• Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem ECD, którzy nie mają objawów i nie mają zajęcia narządów wewnętrznych, nie kwalifikują się do tego badania (pacjenci bez zmian docelowych zgodnie z kryteriami RECIST 1.1)