Dabrafenib en Trametinib bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Erdheim-Chester met BRAF V600-mutaties

Inclusiecriteria:

• Patiënten kunnen eerder of gelijktijdig worden ingeschreven in het ECD-protocol #11-HG-0207, "Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease", het ECD-protocol voor natuurlijke historie. Patiënten die in aanmerking komen, moeten zijn gediagnosticeerd met de ziekte van Erdheim Chester, bevestigd door pathologische evaluatie van het aangetaste weefsel met voldoende kleuring. Het aangetaste weefsel moet de BRAF V600-mutatie bevatten
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren 1.1
• Voorafgaande behandeling met interferon, anakinra, imatinib, steroïden, chemotherapie met, maar niet beperkt tot, cladribine, vinblastine, 6-mercaptopurine en etoposide, of andere medicatie die empirisch wordt gebruikt voor de behandeling van ECD, is acceptabel. Deze therapieën moeten 4 weken of voor biologische agentia 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) voltooid en gestaakt zijn voorafgaand aan inschrijving in dit onderzoek

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Er wordt een uitzondering gemaakt voor patiënten met ECOG-prestatiestatus =< 3 en Karnofsky-prestatieschaal >= 50%, die het gebruik van rolstoelen, rollators of wandelstokken nodig hebben, evenals hulp bij dagelijkse routines secundair aan handicaps veroorzaakt door ECD cerebellaire of hersenziekte die is al >= 3 maanden stabiel
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Patiënten moeten een BRAF V600-mutatie hebben in het tumorweefsel en/of celvrij deoxyribonucleïnezuur (DNA), geïdentificeerd door een door een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 3 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele ULN
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie of randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben
• Zwangerschap en borstvoeding. De effecten van dabrafenib en trametinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (barrièremethode van anticonceptie of onthouding; hormonale anticonceptie is niet toegestaan ​​vanwege interacties tussen geneesmiddelen die hormonale anticonceptiva ondoeltreffend kunnen maken) voor de duur van deelname aan het onderzoek. en gedurende ten minste 2 weken na behandeling met dabrafenib of gedurende 4 maanden na dabrafenib in combinatie met trametinib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Op basis van studies bij dieren is ook bekend dat dabrafenib schade kan veroorzaken aan het weefsel dat sperma maakt. Hierdoor kan het sperma abnormaal van vorm en grootte worden en kan dit leiden tot onvruchtbaarheid, die onomkeerbaar kan zijn. De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van dabrafenib en trametinib bij pediatrische patiënten zijn niet onderzocht. De combinatie van dabrafenib of trametinib-dabrafenib mag niet worden toegediend aan pediatrische populaties buiten klinische studies om
• Dosering op therapeutisch niveau van warfarine kan worden gebruikt met nauwkeurige controle van de protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) door de locatie. Blootstelling kan worden verlaagd als gevolg van enzyminductie tijdens de behandeling, dus de dosering van warfarine moet mogelijk worden aangepast op basis van PT/INR. Bijgevolg kan de blootstelling aan warfarine bij het staken van dabrafenib worden verhoogd en daarom moet nauwlettend worden gecontroleerd via PT/INR en moeten dosisaanpassingen van warfarine worden uitgevoerd zoals klinisch aangewezen. Profylactische lage dosis warfarine kan worden gegeven om de doorgankelijkheid van de centrale katheter te behouden
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven
• Patiënten die eerder zijn behandeld met BRAF- en/of MEK-remmers
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn. Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A of CYP2C8 zijn, komen niet in aanmerking. Huidig ​​gebruik van, of voorgenomen lopende behandeling met: kruidenpreparaten (bijv. sint-janskruid), of sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) moeten ook worden uitgesloten
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 5.0 (NCI CTCAE v5.0) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia, op het moment van randomisatie
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met dabrafenib
• Een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van geklaarde HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan)
• Aanwezigheid van actieve maligniteit anders dan de onderzoeksindicatie
• Patiënten met bekende RAS in ECD, of een voorgeschiedenis van andere maligniteiten met RAS-mutaties
• Leptomeningeale of hersenmetastasen zijn toegestaan. Proefpersonen die een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) en de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Proefpersonen mogen geen enzym-inducerende anti-epileptica krijgen

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculaire risico's, behalve stabiele ECD-hartlaesie, waaronder een van de volgende:

  • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) >= 480 msec
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Intracardiale defibrillatoren
  • Abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door ECHO; (proefpersonen met afwijkingen van graad 1 [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen; verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO)
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met dabrafenib/trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt voorafgaand aan de behandeling met dabrafenib/trametinib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
• Interstitiële longziekte of pneumonitis niet secundair aan ECD
• Centrale sereuze retinopathie (CSR) inclusief de aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); of zichtbare pathologie (bijv. bewijs van cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie, of intraoculaire druk > 21 mmHg zoals gemeten door tonografie) zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek
• Onvermogen om naar het behandelcentrum te reizen
• Patiënten met bevestigde ECD-diagnose die asymptomatisch zijn en geen viscerale betrokkenheid hebben, komen niet in aanmerking voor deze studie (patiënten zonder doellaesies volgens de RECIST 1.1-criteria)