Dabrafenib og Trametinib til behandling af patienter med Erdheim Chester-sygdom med BRAF V600-mutationer

Inklusionskriterier:

• Patienter kan tidligere eller samtidigt være optaget i naturhistoriens ECD-protokol #11-HG-0207, "Clinical and Basic Investigations into Erdheim Chester disease". Berettigede patienter skal være blevet diagnosticeret med Erdheim Chester sygdom, bekræftet ved patologisk evaluering af det berørte væv med tilstrækkelig farvning. Berørt væv skal rumme BRAF V600-mutationen
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer 1.1
• Tidligere behandling, der involverer interferon, anakinra, imatinib, steroider, kemoterapi med, men ikke begrænset til, cladribin, vinblastin, 6-mercaptopurin og etoposid eller andre lægemidler, der anvendes empirisk til behandling af ECD, vil være acceptabel. Disse behandlinger skulle have været afsluttet og afbrudt 4 uger eller for biologiske midler 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der kommer kortest) før optagelse i denne undersøgelse

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

  • Der vil blive gjort undtagelser for patienter med ECOG præstationsstatus =< 3 og Karnofsky præstationsskala >= 50 %, som kræver brug af kørestole, rollatorer eller stokke samt hjælp til daglige rutiner sekundært til handicaps forårsaget af ECD cerebellar eller hjernesygdom, som har været stabil i >= 3 måneder
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Patienter skal have BRAF V600-mutation i tumorvævet og/eller cellefri deoxyribonukleinsyre (DNA), identificeret af et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Blodplader >= 75 x 10^9/L
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registrering eller randomisering
• Graviditet og amning. Virkningerne af dabrafenib og trametinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention eller abstinens; hormonel prævention er ikke tilladt på grund af lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, som kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive) i løbet af undersøgelsesdeltagelsen, og i mindst 2 uger efter behandling med dabrafenib eller i 4 måneder efter dabrafenib i kombination med trametinib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Baseret på dyreforsøg er det også kendt, at dabrafenib kan forårsage skade på det væv, der danner sædceller. Dette kan forårsage, at sædceller er unormale i form og størrelse og kan føre til infertilitet, som kan være irreversibel. Sikkerhed og effekt af kombinationen af ​​dabrafenib og trametinib i pædiatriske populationer er ikke blevet undersøgt. Dabrafenib eller trametinib-dabrafenib kombination bør ikke administreres til pædiatriske populationer uden for kliniske forsøg
• Dosering på terapeutisk niveau af warfarin kan anvendes med tæt overvågning af protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) på stedet. Eksponeringen kan være nedsat på grund af enzyminduktion under behandling, hvorfor warfarindosis kan være nødvendigt at justere baseret på PT/INR. Som følge heraf kan warfarineksponeringen øges ved seponering af dabrafenib, og der skal derfor foretages tæt monitorering via PT/INR og justeringer af warfarindosis, som det er klinisk relevant. Profylaktisk lavdosis warfarin kan gives for at opretholde det centrale kateters åbenhed
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at give informeret samtykke
• Patienter behandlet med tidligere BRAF- og/eller MEK-hæmmere
• Nuværende brug af en forbudt medicin. Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller CYP2C8, er ikke kvalificerede. Aktuel brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancer-terapi, undtagen alopeci, på tidspunktet for randomisering
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med dabrafenib
• En historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (med undtagelse af elimineret HBV og HCV-infektion, som vil være tilladt)
• Tilstedeværelse af anden aktiv malignitet end undersøgelsesindikationen
• Patienter med kendt RAS i ECD eller historie med andre maligniteter med RAS-mutationer
• Leptomeningeale eller hjernemetastaser er tilladt. Forsøgspersoner på en stabil dosis af kortikosteroider kan tilmeldes med godkendelse af den primære investigator (PI) og den medicinske monitor for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Forsøgspersoner må ikke få enzym-inducerende antikonvulsiva

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulære risici, undtagen stabil ECD-kardial læsion, herunder et af følgende:

  • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) >= 480 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret af ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede hjertearytmier; afklaring: forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før dosering er kvalificerede
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO)
• Alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med dabrafenib/trametinib, bør amning afbrydes før behandling med dabrafenib/trametinib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
• Interstitiel lungesygdom eller pneumonitis ikke sekundær til ECD
• Central serøs retinopati (CSR) inklusive tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller synlig patologi (f.eks. tegn på optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri eller intraokulært tryk > 21 mmHg målt ved tonografi) som vurderet ved oftalmisk undersøgelse
• Manglende evne til at rejse til behandlingscentret
• Patienter med bekræftet diagnose af ECD, som er asymptomatiske og uden visceral involvering, er ikke kvalificerede til dette forsøg (patienter uden mållæsioner i henhold til RECIST 1.1-kriterierne)