Dabrafenibe e trametinibe no tratamento de pacientes com doença de Erdheim Chester com mutações BRAF V600

Critério de inclusão:

• Os pacientes podem ser previamente ou simultaneamente inscritos no protocolo ECD de história natural nº 11-HG-0207, "Investigações clínicas e básicas sobre a doença de Erdheim Chester". Os pacientes elegíveis devem ter sido diagnosticados com doença de Erdheim Chester, confirmado por avaliação patológica do tecido afetado com coloração adequada. O tecido afetado deve abrigar a mutação BRAF V600
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos 1.1
• Tratamento prévio, envolvendo interferon, anakinra, imatinib, esteróides, quimioterapia com, mas não limitado a, cladribina, vinblastina, 6-mercaptopurina e etoposido, ou outros medicamentos usados ​​empiricamente para o tratamento de DPI, será aceitável. Essas terapias devem ter sido concluídas e descontinuadas 4 semanas ou para agentes biológicos 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da inclusão neste estudo

• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

  • Exceto será feito para pacientes com status de desempenho ECOG =< 3 e escala de desempenho de Karnofsky >= 50%, que requerem o uso de cadeiras de rodas, andadores ou bengalas, bem como assistência nas rotinas diárias secundárias a deficiências causadas por doença cerebelar ou cerebral ECD que tem estado estável por >= 3 meses
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Os pacientes devem ter a mutação BRAF V600 no tecido tumoral e/ou ácido desoxirribonucleico (DNA) livre de células, identificado por um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN), exceto indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN institucional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do registro ou randomização
• Gravidez e amamentação. Os efeitos de dabrafenib e trametinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira ou abstinência; a contracepção hormonal não é permitida devido a interações medicamentosas que podem tornar os contraceptivos hormonais ineficazes) durante a participação no estudo, e durante pelo menos 2 semanas após o tratamento com dabrafenib ou durante 4 meses após dabrafenib em associação com trametinib. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Com base em estudos em animais, sabe-se também que dabrafenibe pode causar danos ao tecido que produz o esperma. Isso pode fazer com que o esperma tenha forma e tamanho anormais e pode levar à infertilidade, que pode ser irreversível. A segurança e eficácia da combinação de dabrafenibe e trametinibe em populações pediátricas não foram investigadas. Dabrafenib ou combinação trametinib-dabrafenib não deve ser administrado a populações pediátricas fora dos ensaios clínicos
• A dosagem de nível terapêutico de varfarina pode ser usada com monitoramento rigoroso do tempo de protrombina (TP)/razão normalizada internacional (INR) pelo local. A exposição pode ser diminuída devido à indução enzimática durante o tratamento, portanto, a dosagem de varfarina pode precisar ser ajustada com base em PT/INR. Consequentemente, ao descontinuar dabrafenibe, a exposição à varfarina pode ser aumentada e, portanto, monitoramento rigoroso via TP/INR e ajustes de dose de varfarina devem ser feitos conforme clinicamente apropriado. Pode-se administrar varfarina profilática em baixa dose para manter a desobstrução do cateter central
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Incapacidade de fornecer consentimento informado
• Pacientes tratados com inibidores prévios de BRAF e/ou MEK
• Uso atual de um medicamento proibido. Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2C8 não são elegíveis. O uso atual ou o tratamento contínuo pretendido com: remédios à base de ervas (por exemplo, erva de São João) ou inibidores fortes ou indutores da glicoproteína P (Pgp) ou proteína 1 de resistência ao câncer de mama (Bcrp1) também devem ser excluídos
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia, no momento da randomização
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com dabrafenibe
• Uma história de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecção por HBV e HCV eliminada, que será permitida)
• Presença de malignidade ativa diferente da indicação do estudo
• Pacientes com RAS conhecido em ECD, ou história de outras malignidades com mutações RAS
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais são permitidas. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides podem ser inscritos com a aprovação do investigador principal (PI) e do monitor médico do Programa de Avaliação de Terapia de Câncer (CTEP). Os indivíduos não devem receber anticonvulsivantes indutores de enzimas

• Histórico ou evidência de riscos cardiovasculares, exceto lesão cardíaca ECD estável, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) >= 480 mseg
  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas antes da randomização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca atual classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardíacos
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (>= grau 2) documentada por ECO; (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo
  • História ou evidência de arritmias cardíacas não controladas clinicamente significativas; esclarecimento: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO)
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dabrafenibe/trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada antes do tratamento com dabrafenibe/trametinibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• História de oclusão da veia da retina (RVO)
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite não secundária a ECD
• Retinopatia serosa central (CSR), incluindo a presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); ou patologia visível (por exemplo, evidência de escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual na perimetria automatizada ou pressão intraocular > 21 mmHg conforme medido por tonografia) conforme avaliado por exame oftalmológico
• Incapacidade de viajar para o centro de tratamento
• Pacientes com diagnóstico confirmado de ECD que são assintomáticos e sem envolvimento visceral não são elegíveis para este ensaio (pacientes sem lesões-alvo de acordo com os critérios RECIST 1.1)