Hodnocení účinnosti neratinibu na živé buňky HER2 signální transdukční analýza Pozitivní trojitý negativní prs (FACT-2)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí souhlasit s účastí a musí mít podepsaný a datovaný příslušný formulář souhlasu schválený IRB, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi pro základní biopsii před vstupem do výzkumu pro testování CELx HSF a pro zahájení chemoterapie.
• Pacienti musí být ženy.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Pacient musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1
• Diagnóza invazivního adenokarcinomu prsu musela být provedena biopsií jádrovou jehlou.
• Primární nádor prsu musí být hmatatelný a při fyzikálním vyšetření měřit ≥ 1,0 cm.
• Regionální lymfatické uzliny mohou být cN0 nebo cN1
• Velikost nádoru může být T1c nebo T2

• Ipsilaterální axilární lymfatické uzliny musí být vyšetřeny zobrazením (mamogram, ultrazvuk a/nebo MRI) během 6 týdnů před zahájením chemoterapie. Pokud je podezření nebo abnormální stav, doporučuje se biopsie FNA nebo jádrové biopsie, rovněž do 6 týdnů před zahájením chemoterapie. Výsledky těchto hodnocení budou použity ke stanovení stavu uzlin před zahájením chemoterapie.

  • Stav uzlin - negativní

    • Zobrazení axily je negativní;
    • Zobrazení je podezřelé nebo abnormální, ale FNA nebo jádrová biopsie sporného uzlu (uzlů) na zobrazení je negativní;

  • Stav uzlin – pozitivní

    • FNA nebo core biopsie uzlu (uzlů) je cytologicky nebo histologicky podezřelá nebo pozitivní.
    • Zobrazení je podezřelé nebo abnormální, ale biopsie FNA nebo jádra nebyla provedena.
• Vzorek nádoru získaný v době diagnózy musí mít estrogenové (ER) a progesteronové (PR) receptory < 10 %.

• Vzorek nádoru získaný v době diagnózy musí být určen jako HER2-negativní následovně:

  • imunohistochemie (IHC) 0-1+; nebo
  • IHC 2+ a ISH neamplifikované s poměrem HER2 k CEP17 < 2,0, a pokud je uvedeno, průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňky; nebo
  • ISH neamplifikované s poměrem HER2 k CEP17 < 2,0 a pokud je uvedeno, průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňky.

• Krevní obraz provedený během 6 týdnů před zahájením chemoterapie musí splňovat následující kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být ≥ 1200/mm3;
  • počet krevních destiček musí být ≥ 100 000/mm3; a
  • hemoglobin musí být ≥ 10 g/dl.

• Musí být splněna následující kritéria pro průkaz adekvátní funkce jater provedená během 6 týdnů před zahájením chemoterapie:

  • celkový bilirubin musí být ≤ horní hranice normálu (ULN) pro laboratoř, pokud pacient nemá elevaci bilirubinu > ULN až 1,5 x ULN v důsledku Gilbertovy choroby nebo podobného syndromu zahrnujícího pomalou konjugaci bilirubinu; a
  • alkalická fosfatáza musí být pro laboratoř ≤ 2,5 x ULN; a
  • AST musí být pro laboratoř ≤ 1,5 x ULN.
  • Alkalická fosfatáza a AST nemusí být obě > ULN. Pokud je například alkalická fosfatáza > ULN, ale ≤ 2,5 x ULN, musí být AST ≤ ULN. Pokud je AST > ULN, ale ≤ 1,5 x ULN, musí být alkalická fosfatáza ≤ ULN. Poznámka: Pokud se místo AST provádí ALT (podle standardní praxe instituce), hodnota ALT musí být ≤ 1,5 x ULN; pokud byly provedeny obě, AST musí být ≤ 1,5 x ULN.
• Pacienti s AST nebo alkalickou fosfatázou > ULN jsou způsobilí k zařazení do studie, pokud zobrazení jater (CT, MRI, PET-CT nebo PET sken) provedené během 6 týdnů před zahájením chemoterapie neprokáže metastatické onemocnění a požadavky kritéria 4.2 .13 jsou splněny.
• Pacienti s alkalickou fosfatázou, která je > ULN, ale ≤ 2,5 x ULN nebo nevysvětlitelná bolest kostí, jsou způsobilí k zařazení do studie, pokud kostní sken, PET-CT sken nebo PET sken provedený během 6 týdnů před zahájením chemoterapie neprokáže metastatické onemocnění .
• Sérový kreatinin stanovený během 6 týdnů před zahájením chemoterapie musí být pro laboratoř ≤ 1,5 x ULN.
• Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí echokardiogramu nebo MUGA skenu provedeného během 90 dnů před zahájením chemoterapie musí být ≥ 50 % bez ohledu na dolní hranici normálu (LLN) daného pracoviště.
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné nehormonální metody antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studované terapie.
• Pacienti jsou kandidáty na týdenní chemoterapii paklitaxelem a karboplatinou, jak stanoví ošetřující lékař.
• Pacienti s multifokálním karcinomem prsu jsou zahrnuti, pokud žádný z nádorů není HER2 pozitivní pomocí IHC nebo FISH a cílená léze splňuje současná kritéria pro zařazení.
• Podmínky pro způsobilost pacienta (zápis do studie) Pacient nemůže být považován za způsobilého pro tuto studii, pokud nejsou splněny všechny následující podmínky:
• Pacient musí souhlasit s účastí a musí mít podepsaný a datovaný příslušný formulář souhlasu schválený IRB, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi pro léčbu studie FACT-2.
• Na základě testu CELx HSF bylo zjištěno, že nádor má abnormální signální aktivitu řízenou HER2.

Kritéria vyloučení:

• Nádory T3 nebo T4 včetně zánětlivé rakoviny prsu.
• Pouze FNA k diagnostice rakoviny prsu.
• Excizní biopsie nebo lumpektomie provedená před zahájením chemoterapie.
• Chirurgický axilární postup před zahájením chemoterapie. Biopsie sentinelové uzliny před neoadjuvantní léčbou není povolena. (FNA nebo jádrová biopsie jsou přijatelné.)
• Definitivní klinický nebo radiologický důkaz metastatického onemocnění. Požadované zobrazovací studie musí být provedeny do 6 týdnů před zahájením chemoterapie.
• Synchronní bilaterální invazivní karcinom prsu. (Vhodné jsou pacienti se synchronním a/nebo předchozím kontralaterálním DCIS nebo LCIS.)
• Jakákoli předchozí anamnéza ipsilaterálního invazivního karcinomu prsu nebo ipsilaterálního DCIS. (Vhodné jsou pacienti se synchronním nebo předchozím ipsilaterálním LCIS.)
• Předchozí léčba antracykliny, taxany, trastuzumab nebo jiné cílené terapie HER2 pro jakoukoli malignitu.
• Jakákoli sexuální hormonální terapie, např. antikoncepční pilulky, hormonální substituční terapie vaječníků atd. (Tyto pacientky jsou způsobilé, pokud je tato terapie přerušena před zahájením chemoterapie.)
• Anamnéza zhoubných nádorů jiného než prsu (kromě karcinomů in situ léčených pouze lokální excizí a bazaliomů a spinocelulárních karcinomů kůže) během 2 let před zahájením chemoterapie.

• Srdeční onemocnění (anamnéza a/nebo aktivní onemocnění), které by vylučovalo použití léků zahrnutých do léčebných režimů. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Aktivní srdeční onemocnění:

    • angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků;
    • ventrikulární arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí;
    • supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky;
    • abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor;
    • chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce; a
    • symptomatická perikarditida.

  • Srdeční onemocnění v anamnéze:

    • infarkt myokardu dokumentovaný zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce levé komory (LV);
    • anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (CHF); a
    • dokumentovaná kardiomyopatie.
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý systolický TK > 150 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg. (Pacienti s počátečním zvýšením TK jsou způsobilí před zahájením chemoterapie, pokud zahájení nebo úprava medikace TK sníží tlak.)
• Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C s abnormálními jaterními testy.
• Vnitřní onemocnění plic vedoucí k dušnosti.
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus.
• Aktivní infekce nebo chronická infekce vyžadující chronická supresivní antibiotika.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní.
• Porucha nervového systému (parestézie, periferní motorická neuropatie nebo periferní senzorická neuropatie) ≥ 2. stupeň podle CTCAE v4.0.
• Malabsorpční syndrom, ulcerózní kolitida, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo jiné onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce.
• Jiné nezhoubné systémové onemocnění, které by vylučovalo léčbu kterýmkoli z léčebných režimů nebo by bránilo požadovanému sledování.
• Stavy, které by zakazovaly podávání kortikosteroidů.
• Chronická denní léčba kortikosteroidy v dávce ≥ 10 mg/den ekvivalentu methylprednisolonu (kromě inhalačních steroidů).
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli složku nebo pomocnou látku těchto léků (např. Cremophor® EL), včetně citlivosti na benzylalkohol.
• Těhotenství nebo kojení při zahájení chemoterapie. (Poznámka: Těhotenský test musí být proveden do 2 týdnů před zahájením chemoterapie podle ústavních standardů pro ženy ve fertilním věku).
• Psychiatrické nebo návykové poruchy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího bránily pacientovi splnit požadavky studie.
• Je k dispozici důkaz po klinickém vyšetření, že nádor subjektu po jednom týdnu léčby paclitaxelem a před výsledkem testu CELx HSF progreduje.
• Pro účast na sledování dodržování: žádný přístup na web přes chytrý telefon, tablet nebo počítač